MMPs及TIMP与心力衰竭发展中的心室重构
发布于 2007-12-23 · 浏览 1930 · IP 河北河北
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充血性心力衰竭（CHF）是临床常见的综合征，大多数的心脏病发展到一定阶段均可导致CHF，是目前心血管疾病致死的主要原因之一。心力衰竭的预后与心室重构密切相关，心室重构是导致心衰发生发展的关键[1]。近年来人们越来越认识到基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMP）在心室重构的发生发展中起着重要作用。本文就近年来基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMP）与心衰发展过程中心室重构相关性研究进展作一综述。
1. MMPs、TIMP的家族成员及其生物学特性
MMPs是一组能特异地降解细胞外基质成份的内源性锌(Zn2+)依赖蛋白酶家族，对心肌组织重构起重要作用[2]。目前己发现有20多种MMPs分布在机体各种器官组织中，根据底物特性和相似的结构域分为4类，存在于心脏组织内的主要有：1.胶原酶，包括MMP-1、MMP-8、MMP-13，主要作用是降解胶原纤维；2.明胶酶，包括MMP-2和MMP-9，主要作用是降解变性纤维；3.间质溶解素，包括MMP-3和MMP-7，主要降解基质中的非胶原成分；4.膜型MMPs，包括MMP-14，作用于跨膜分子及其他非特异成分[3]。MMPs在心脏主要由成纤维样细胞、炎性细胞和心肌细胞产生[4-5]。尽管MMPs的来源、分布和功能有所不同，但都具有以下共同特点：（1）对ECM具有降解作用；(2)先以酶原形式分泌到细胞外，需进一步激活才具有活性；(3)催化区均含Zn2+以维持其活性
TIMPs是MMPs的内源性特异性抑制物，现已发现脊椎动物TIMPs家族由四个结构相关的成员组成，即TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4。不同的TIMPs和MMPs之间有不同的特异性。除MMP-2和MTI-MMP外，TIMP-1有力的抑制了许多MMPs活性。而TIMP-2不能抑制MMP-9。另外：TIMP-2可以和MTI-MMP在细胞膜组成复合物，这很可能对MMP-2的蛋白分解活性有调节作用。
2. 心室重构及其发生机制
心室重构的发生机制有以下几个方面：一是神经内分泌系统的激活。局部RAAS对心室重构有重要作用，AngⅡ有直接促心肌细胞肥大作用。AngⅡ通过膜受体介导的信号转导系统诱使原癌基因如c-fox、c-myc、c-jun等的异常表达，促进心肌细胞蛋白如βMHC、αSkA等的合成。因此细胞体积增大，心肌细胞由收缩表型向合成表型发生转变。AngⅡ及醛固酮均使心肌间质胶原合成增加，其生化特征是Ⅰ、Ⅲ型胶原比例改变及间质胶原交联改变。二是心肌细胞数量的变化。对动物和人类的研究表明，心肌细胞凋亡为心肌梗死早期主要的细胞死亡形式，数量上占缺血区的85%，坏死只占15%。随后坏死扩展至开始凋亡的细胞，两种变化共同影响梗死范围，此时心肌梗死从一个凋亡占优势变化到一个凋亡-坏死共存的状态[9]。
慢性心衰患者其心肌从代偿到失代偿的转变中发生一系列结构和功能的变化，包括相对的心肌细胞减少，细胞凋亡可能是一个心肌细胞丧失的机制。对18个月龄自发性高血压大鼠的心肌细胞凋亡进行定量观测，发现年龄配对的正常大鼠平均每百万个心肌细胞核有凋亡细胞2.21个，心脏代偿性肥厚的自发性高血压大鼠有8.05个，心力衰竭者则有38.92个，且心肌细胞凋亡多见于左室游离壁，特别是心内膜附近[10]。另外，免疫系统的激活也加速了心室重构的发展。CHF时，缺氧及容量负荷加重引起的肠道淤血、细菌易位、内毒素释放，均可导致免疫激活，炎性细胞因子水平升高，除具有负性肌力作用外还参与了心室重构。目前公认的参与心室重构的有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6[11]。
3 .MMPs及TIMP对心室重构的影响
有研究表明MMP-9在心梗愈合和左室重构中起重要作用。yemnas等[18]发现鼠MMP-9缺乏可使白细胞流入到心梗区减少，使残留面积扩大，可避免梗死区破裂。Duchamre等[19]证实MMP-9基因敲除的小鼠在实验性心梗后，可延缓左室扩大的发生。杜昌立等[20]选用瓣膜病所致心力衰竭病人研究基质金属蛋白酶参与左心室重构的机制，研究认为：MMP-2、3、9表达量的增高与心肌重构的病理过程，是影响心衰患者心功能的重要因素之一，心衰程度越重，MMP-2、3、9表达越增加，且随心功能的恶化，TIMP-1蛋白表达下调，以致MMP-2、3、9表达上调，表明TIMPs与MMPs共同参与心衰的进程。王先梅等[21]研究发现风湿性心脏病心衰病人心肌组织MMP-3增高，且心功能越差，MMP-3表达越高，TIMP-1则呈现相反结果，表明MMP-3和TIMP-1与心室重构、心力衰竭的发生发展有着密切的关系。董兆强等[22]探讨充血性心力衰竭(congestive heart failure， CHF)患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）浓度的变化及其临床意义，发现CHF组的血清MMP-9水平显著高于对照组，且随着心力衰竭程度的加重而显著增加(P<0.01)； MMP-9与NT-proBNP的水平、LVEDV、LVEF具有良好的相关性（r=0.79，P<0.01；r=0.34，P<0.03及r=0.33，P=0.04）。认为血清MMP-9可能参与CHF的左心室重构，检测其水平有助于判断CHF病情的严重程度。杨永健等[23]探讨基质金属蛋白酶家族MMP-2、3、9，细胞外基质（ECM）纤连蛋白（FN）和肌腱蛋白（TN-C）与心衰患者心肌重构、心功能损害的关系。ELISA 法测CHF患者和正常对照组血清MMP-2、3、9及其抑制物-1（TIMP-1）水平，光镜检测心肌组织病理变化，免疫沉淀法检测心肌组织MMP-2、3、9及TIMP-1蛋白质表达，结果发现心衰患者MMP-2、3、9表达量的增高及TIMP-1的降低影响了室肌重构的病理过程，通过降解心肌细胞外基质可进一步恶化心功能。赵忠普等[24]探讨老年充血性心力衰竭(CHF)患者血清基质金属蛋白酶-3和-9（MMP-3和MMP-9）浓度的变化与CHF的关系，采用酶标多克隆抗体夹心法测MMP-3、MMP-9，用超声心动图测定患者心脏结构和功能指标，结论显示：MMP-3、MMP-9共同参与老年CHF的发生和发展过程，且能反映左室功能障碍程度，基质金属蛋白酶（MMPs)在老年CHF心室的重构中具有重要的作用。
Sakata等[25]用8周的大鼠给予高盐饮食制作高血压型HF的大鼠模型，第23周左室没有扩大，但MMP-2和MMP-9的mRNA水平与酶活性水平升高，第26周左室扩大，HF并且出现肺水肿，MMPs的mRNA与酶活性并没有进一步提高。Chancey等[26]研究心力衰竭实验动物模型发现, TIMP(PD166793)能显著减轻长期容量超负荷所致左室扩大,心室肌肥厚及左室重量增加,显著减轻心力衰竭时心室重构。
4. 结论
综上所述，MMPs/TIMP失衡可导致心肌纤维化。心肌纤维化是因胶原不成比例的堆积，心室变硬，从而阻碍收缩舒张功能。心肌纤维化时，细胞外间质蛋白将心肌细胞分隔开从而损伤了细胞间的电交联。同时，毛细血管的密度下降，氧弥散距离增加，导致细胞缺氧。认识到MMPs在心肌重构中的重要地位，让我们相信开发疗效安全可靠的MMPs抑制剂，有可能为预防心力衰竭后心事重构提供一条有效的途径。
1.Whorlow S L，krum H.Meta-analysis of effect (-blocker therapy on mortality in patients with New York Association class Ⅳ chornic congestive heart failure [J].Am J Cardiol , 2000,86:886-889
4. MeDonnell S，Morgan M，Lyneh C.Role of matrix metallo Proteinases in normal and
Disease Processes .BiochemSoc Trans.1999:27:734一740.
5. Coker ML，Jolly JR，Joffs C，et al. Matrix metalloproteinase expression and activity in Isolated myocytes after neurohormonal stimulation.Am J Physiol.2001:28:H543一H551.
6 Fedak PW AltamentovaSM， Weisel RD，.Matrix remodeling in experimental and human heart failure:a Possible regulatory role for TIMP一3.Am J Physio lHeart Clrc Physiol.2003284:H626一34.
7. Shalinsky DR，Brekken J，ZouH，etal.Broad antitumor and antiangiogenic activities
Of AG3340，a Potent and selective MMP inhibitor undergoing advanced oncology
Clinical trials.AnnNY Aacd Sei，1999，878:236--270.
8. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling--concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol, 2000, 35 (3): 569-582
9. Kajstura J, Cheng W, Reiss Ket al.Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats. Lab Invest, 1996,74(1):86-107
10. Li Z, Bing OH, Long X et al. Increased cardiomyocyte apoptosis during the transition to heart failure in the spontaneously hypertensive rat. Am J Physiol, 1997,272:2 313-2 319
11. 牛杏果，赵玉兰. 慢性心力衰竭心肌重塑机制及干预治疗，心血管病学进展，2005，26（3）：281-284
11.Rao vo.spinale FG.Controlling myocardial matrix:implications for heart failure[J] .cardiol Rev,1997,7(3):136-143
13.Spinale FG,Coker ML.Thomas CV,et al.Time dependent changes in matrix metalloproteinase activity and expression during the progression of congressive heart failure rlation to ventricular and myocyte function [J].cire,1998,82(4):482-495
14.Frohilch ED.Fibrosis and ischemia :the real risks in hypertensive heart dease
[J].Am J Hypertens ,2001,14(6pt2):193-199
15.Sanderson JE .Diastolik heart failure and the extracellular matrix[J] Int J C-
Ardiol ,1997,62(suppl):s19-21
16.poulson SH ,Host NB Jensen SE,et al.Relationship betweenserum aminoterminal
Propeptide of type Ⅲ procollagen and chenanges of left ventricular function af-
ter acute myocardial infarction [J] Ciculation 2000,101(13):1527-1532
17.郭志坤。现代心脏组织学[M].北京：人民卫生出版社，2006，203
18. HeymansS，LuttunA，NuyensD，etal.Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloPorteinases Prevent cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardi-
ac afilure.NatMed，1999，10:1135-1142.
19. DuehamreA，FrantzS，AikawaM，etal.Tagreted deletion of matrixmetalloproteinase-9 attenuates left ventrieular enlargement and eollagen accumulationt after experimental myoeardial inafretion.JClinInvest，2000，106:55-2.
20. 杜昌立，刘银侠，李文彩等。基质金属蛋白酶参与左心室重构的机制探讨[J]，西南军医，
2006，8（3）：10-12
21.王先梅，杨立霞，齐峰等。心肌组织机制金属蛋白酶-3及其抑制物的表达与心功能的损害[J]中华内科学杂志，2002，41（7）：453-455
23. StenrliehtM，CoussensLM，Vu，Tetal.2000.Biology and regulation of them atrix
Metallo porteinases.In Caneer durg diseovery and develoPment:Matrix
MetaloPorteinase inhibitosr in caneer therapy(ed.N.J.ClendeninnandK.APPelt)，PP.
1-37.HumanaPressIne.，Totowa，N.J.
24.Siwik DA,Chang DL,Colucci WS.Inter leukin1 beta and tumor necrosis factor alpha decrease collagen synthesis and increase matrix metallopro-teinase activity in cardiac fibroblasts in vitro [J].Circ Res,2000,86(12):1259-1265
1. MMPs、TIMP的家族成员及其生物学特性
MMPs是一组能特异地降解细胞外基质成份的内源性锌(Zn2+)依赖蛋白酶家族，对心肌组织重构起重要作用[2]。目前己发现有20多种MMPs分布在机体各种器官组织中，根据底物特性和相似的结构域分为4类，存在于心脏组织内的主要有：1.胶原酶，包括MMP-1、MMP-8、MMP-13，主要作用是降解胶原纤维；2.明胶酶，包括MMP-2和MMP-9，主要作用是降解变性纤维；3.间质溶解素，包括MMP-3和MMP-7，主要降解基质中的非胶原成分；4.膜型MMPs，包括MMP-14，作用于跨膜分子及其他非特异成分[3]。MMPs在心脏主要由成纤维样细胞、炎性细胞和心肌细胞产生[4-5]。尽管MMPs的来源、分布和功能有所不同，但都具有以下共同特点：（1）对ECM具有降解作用；(2)先以酶原形式分泌到细胞外，需进一步激活才具有活性；(3)催化区均含Zn2+以维持其活性
TIMPs是MMPs的内源性特异性抑制物，现已发现脊椎动物TIMPs家族由四个结构相关的成员组成，即TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4。不同的TIMPs和MMPs之间有不同的特异性。除MMP-2和MTI-MMP外，TIMP-1有力的抑制了许多MMPs活性。而TIMP-2不能抑制MMP-9。另外：TIMP-2可以和MTI-MMP在细胞膜组成复合物，这很可能对MMP-2的蛋白分解活性有调节作用。
2. 心室重构及其发生机制
心室重构的发生机制有以下几个方面：一是神经内分泌系统的激活。局部RAAS对心室重构有重要作用，AngⅡ有直接促心肌细胞肥大作用。AngⅡ通过膜受体介导的信号转导系统诱使原癌基因如c-fox、c-myc、c-jun等的异常表达，促进心肌细胞蛋白如βMHC、αSkA等的合成。因此细胞体积增大，心肌细胞由收缩表型向合成表型发生转变。AngⅡ及醛固酮均使心肌间质胶原合成增加，其生化特征是Ⅰ、Ⅲ型胶原比例改变及间质胶原交联改变。二是心肌细胞数量的变化。对动物和人类的研究表明，心肌细胞凋亡为心肌梗死早期主要的细胞死亡形式，数量上占缺血区的85%，坏死只占15%。随后坏死扩展至开始凋亡的细胞，两种变化共同影响梗死范围，此时心肌梗死从一个凋亡占优势变化到一个凋亡-坏死共存的状态[9]。
慢性心衰患者其心肌从代偿到失代偿的转变中发生一系列结构和功能的变化，包括相对的心肌细胞减少，细胞凋亡可能是一个心肌细胞丧失的机制。对18个月龄自发性高血压大鼠的心肌细胞凋亡进行定量观测，发现年龄配对的正常大鼠平均每百万个心肌细胞核有凋亡细胞2.21个，心脏代偿性肥厚的自发性高血压大鼠有8.05个，心力衰竭者则有38.92个，且心肌细胞凋亡多见于左室游离壁，特别是心内膜附近[10]。另外，免疫系统的激活也加速了心室重构的发展。CHF时，缺氧及容量负荷加重引起的肠道淤血、细菌易位、内毒素释放，均可导致免疫激活，炎性细胞因子水平升高，除具有负性肌力作用外还参与了心室重构。目前公认的参与心室重构的有肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6[11]。
3 .MMPs及TIMP对心室重构的影响
有研究表明MMP-9在心梗愈合和左室重构中起重要作用。yemnas等[18]发现鼠MMP-9缺乏可使白细胞流入到心梗区减少，使残留面积扩大，可避免梗死区破裂。Duchamre等[19]证实MMP-9基因敲除的小鼠在实验性心梗后，可延缓左室扩大的发生。杜昌立等[20]选用瓣膜病所致心力衰竭病人研究基质金属蛋白酶参与左心室重构的机制，研究认为：MMP-2、3、9表达量的增高与心肌重构的病理过程，是影响心衰患者心功能的重要因素之一，心衰程度越重，MMP-2、3、9表达越增加，且随心功能的恶化，TIMP-1蛋白表达下调，以致MMP-2、3、9表达上调，表明TIMPs与MMPs共同参与心衰的进程。王先梅等[21]研究发现风湿性心脏病心衰病人心肌组织MMP-3增高，且心功能越差，MMP-3表达越高，TIMP-1则呈现相反结果，表明MMP-3和TIMP-1与心室重构、心力衰竭的发生发展有着密切的关系。董兆强等[22]探讨充血性心力衰竭(congestive heart failure， CHF)患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）浓度的变化及其临床意义，发现CHF组的血清MMP-9水平显著高于对照组，且随着心力衰竭程度的加重而显著增加(P<0.01)； MMP-9与NT-proBNP的水平、LVEDV、LVEF具有良好的相关性（r=0.79，P<0.01；r=0.34，P<0.03及r=0.33，P=0.04）。认为血清MMP-9可能参与CHF的左心室重构，检测其水平有助于判断CHF病情的严重程度。杨永健等[23]探讨基质金属蛋白酶家族MMP-2、3、9，细胞外基质（ECM）纤连蛋白（FN）和肌腱蛋白（TN-C）与心衰患者心肌重构、心功能损害的关系。ELISA 法测CHF患者和正常对照组血清MMP-2、3、9及其抑制物-1（TIMP-1）水平，光镜检测心肌组织病理变化，免疫沉淀法检测心肌组织MMP-2、3、9及TIMP-1蛋白质表达，结果发现心衰患者MMP-2、3、9表达量的增高及TIMP-1的降低影响了室肌重构的病理过程，通过降解心肌细胞外基质可进一步恶化心功能。赵忠普等[24]探讨老年充血性心力衰竭(CHF)患者血清基质金属蛋白酶-3和-9（MMP-3和MMP-9）浓度的变化与CHF的关系，采用酶标多克隆抗体夹心法测MMP-3、MMP-9，用超声心动图测定患者心脏结构和功能指标，结论显示：MMP-3、MMP-9共同参与老年CHF的发生和发展过程，且能反映左室功能障碍程度，基质金属蛋白酶（MMPs)在老年CHF心室的重构中具有重要的作用。
Sakata等[25]用8周的大鼠给予高盐饮食制作高血压型HF的大鼠模型，第23周左室没有扩大，但MMP-2和MMP-9的mRNA水平与酶活性水平升高，第26周左室扩大，HF并且出现肺水肿，MMPs的mRNA与酶活性并没有进一步提高。Chancey等[26]研究心力衰竭实验动物模型发现, TIMP(PD166793)能显著减轻长期容量超负荷所致左室扩大,心室肌肥厚及左室重量增加,显著减轻心力衰竭时心室重构。
4. 结论
综上所述，MMPs/TIMP失衡可导致心肌纤维化。心肌纤维化是因胶原不成比例的堆积，心室变硬，从而阻碍收缩舒张功能。心肌纤维化时，细胞外间质蛋白将心肌细胞分隔开从而损伤了细胞间的电交联。同时，毛细血管的密度下降，氧弥散距离增加，导致细胞缺氧。认识到MMPs在心肌重构中的重要地位，让我们相信开发疗效安全可靠的MMPs抑制剂，有可能为预防心力衰竭后心事重构提供一条有效的途径。
1.Whorlow S L，krum H.Meta-analysis of effect (-blocker therapy on mortality in patients with New York Association class Ⅳ chornic congestive heart failure [J].Am J Cardiol , 2000,86:886-889
4. MeDonnell S，Morgan M，Lyneh C.Role of matrix metallo Proteinases in normal and
Disease Processes .BiochemSoc Trans.1999:27:734一740.
5. Coker ML，Jolly JR，Joffs C，et al. Matrix metalloproteinase expression and activity in Isolated myocytes after neurohormonal stimulation.Am J Physiol.2001:28:H543一H551.
6 Fedak PW AltamentovaSM， Weisel RD，.Matrix remodeling in experimental and human heart failure:a Possible regulatory role for TIMP一3.Am J Physio lHeart Clrc Physiol.2003284:H626一34.
7. Shalinsky DR，Brekken J，ZouH，etal.Broad antitumor and antiangiogenic activities
Of AG3340，a Potent and selective MMP inhibitor undergoing advanced oncology
Clinical trials.AnnNY Aacd Sei，1999，878:236--270.
8. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling--concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol, 2000, 35 (3): 569-582
9. Kajstura J, Cheng W, Reiss Ket al.Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats. Lab Invest, 1996,74(1):86-107
10. Li Z, Bing OH, Long X et al. Increased cardiomyocyte apoptosis during the transition to heart failure in the spontaneously hypertensive rat. Am J Physiol, 1997,272:2 313-2 319
11. 牛杏果，赵玉兰. 慢性心力衰竭心肌重塑机制及干预治疗，心血管病学进展，2005，26（3）：281-284
11.Rao vo.spinale FG.Controlling myocardial matrix:implications for heart failure[J] .cardiol Rev,1997,7(3):136-143
13.Spinale FG,Coker ML.Thomas CV,et al.Time dependent changes in matrix metalloproteinase activity and expression during the progression of congressive heart failure rlation to ventricular and myocyte function [J].cire,1998,82(4):482-495
14.Frohilch ED.Fibrosis and ischemia :the real risks in hypertensive heart dease
[J].Am J Hypertens ,2001,14(6pt2):193-199
15.Sanderson JE .Diastolik heart failure and the extracellular matrix[J] Int J C-
Ardiol ,1997,62(suppl):s19-21
16.poulson SH ,Host NB Jensen SE,et al.Relationship betweenserum aminoterminal
Propeptide of type Ⅲ procollagen and chenanges of left ventricular function af-
ter acute myocardial infarction [J] Ciculation 2000,101(13):1527-1532
17.郭志坤。现代心脏组织学[M].北京：人民卫生出版社，2006，203
18. HeymansS，LuttunA，NuyensD，etal.Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloPorteinases Prevent cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardi-
ac afilure.NatMed，1999，10:1135-1142.
19. DuehamreA，FrantzS，AikawaM，etal.Tagreted deletion of matrixmetalloproteinase-9 attenuates left ventrieular enlargement and eollagen accumulationt after experimental myoeardial inafretion.JClinInvest，2000，106:55-2.
20. 杜昌立，刘银侠，李文彩等。基质金属蛋白酶参与左心室重构的机制探讨[J]，西南军医，
2006，8（3）：10-12
21.王先梅，杨立霞，齐峰等。心肌组织机制金属蛋白酶-3及其抑制物的表达与心功能的损害[J]中华内科学杂志，2002，41（7）：453-455
23. StenrliehtM，CoussensLM，Vu，Tetal.2000.Biology and regulation of them atrix
Metallo porteinases.In Caneer durg diseovery and develoPment:Matrix
MetaloPorteinase inhibitosr in caneer therapy(ed.N.J.ClendeninnandK.APPelt)，PP.
1-37.HumanaPressIne.，Totowa，N.J.
24.Siwik DA,Chang DL,Colucci WS.Inter leukin1 beta and tumor necrosis factor alpha decrease collagen synthesis and increase matrix metallopro-teinase activity in cardiac fibroblasts in vitro [J].Circ Res,2000,86(12):1259-1265
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