达格列净、恩格列净在急、慢性心衰中应用有何不同？

时下明星药物钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（Sodium glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）最初被认为仅是种降糖药。然而，在对 2 型糖尿病的研究中，观察到其在心脏和肾脏方面的获益。

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）患者中，无论是 HFrEF 还是 HFpEF，SGLT2i 已被证实可降低住院风险。

而 AHF 作为常见的住院原因之一，能否使用 SGLT2i 值得进一步研究。

1、SGLT2i 的历史及作用机制

SGLT2i 的起源可追溯至 19 世纪初。

• 1835 年，De Koninck 和 Jean Servais Stats 发现了根皮苷，一种存在于苹果的根、叶及果实中的糖苷。

• 1886 年，Freiher Von Mering 报道了根皮苷可降低狗的血糖，并猜想其可能通过改变肾脏中的某些物质而产生尿糖。

• 1982 年，Toggenburger 等发现根皮苷具有同时抑制 SGLT1 和 SGLT2 的双重活性。

• 1987 年，研究表明皮下注射根皮苷可改善已切除胰腺的大鼠的血糖。

然而，由于根皮苷的代谢不稳定性及非选择性抑制 SGLT，故不适合临床应用。不过，基于根皮苷的药理作用，其为此后化学合成 SGLT2i 提供了基础。

截图自 Acta Diabetologica

生理情况下，经肾小球滤过的葡萄糖被 SGLT 重吸收到血液循环中。SGLT2 主要分布在近段肾小管的管腔侧细胞膜上，重吸收肾小管中 90% 的葡萄糖，剩下 10% 的葡萄糖通过分布在远段肾小管的 SGLT1 通道重吸收。

因此，SGLT2i 可通过增加尿糖、尿钠的排出发挥利尿、降压、降糖、减轻体重的作用。此外，SGLT2i 可通过新型作用机制来治疗心衰，如：改善心肌能量代谢、改变心肌离子稳态、自噬、脂肪因子调节等。

SGLT2i 传统作用机制示意图 图源参考文献

SGLT2i 新型作用机制示意图 图源参考文献

2、慢性心力衰竭中的应用

DAPA-HF 试验首次证明 SGLT2i 能够显著降低心衰患者主要风险，包括心血管死亡、心衰住院或紧急救治。后来的 EMPEROR-Reduced 研究也证实 SGLT2i 不仅能显著降低心血管事件与心衰住院率，还能够减缓 eGFR 下降速度并显著提升患者生活质量。

基于以上两项大型研究，SGLT2i 正式成为心力衰竭药物治疗的一线用药，地位等同于传统的金三角。

2022 最新发布的 ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南指出：对于有症状的 HFrEF 患者均推荐应用 SGLT2i，无论是否合并糖尿病；对于 HFmrEF 与 HEpEF 的药物治疗，新指南也对 SGLT2i 做出了优先于其他各类药物的推荐（2a 级推荐）。

目前临床较常用的 SGLT2i 有达格列净和恩格列净。

用法用量

SGLT2i 应用前需要评估肾功能，当轻度肾损害时即 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m² 时均无需调整剂量。但当 eGFR < 60 mL/min/1.73m² 时：

另外对于 1 型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒或重度肝功能损害的患者，SGLT2i 不建议应用。

SGLT2i 不良反应大致相同：血容量不足、糖尿病患者的酮症酸中毒、尿脓毒症和肾盂肾炎、与胰岛素和胰岛素促泌剂合用可引起低血糖、会阴坏死性筋膜炎及生殖器真菌感染等。

3、急性心力衰竭中的应用

• SOLOIST-WHF 是一项多中心、随机、双盲研究，将近期因心力衰竭恶化而住院的 2 型糖尿病患者随机接受索格列净和安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡或因心衰住院/急诊就诊的总数。

研究表明：在患有糖尿病及近期心力衰竭恶化的患者中，在出院前或出院后不久接受索格列净治疗后，可显著降低心血管死亡及心力衰竭住院/急诊就诊风险。

图源 NEJM

• EMPA-RESPONSE-AHF 是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心初步研究，旨在探讨 SGLT2i 在 AHF 患者的临床有效性和安全性。

结果表明：相比于对照组，恩格列净治疗 30 天后，患者的 VAS 呼吸困难评分、利尿反应、NT-proBNP 水平及住院时间未显著改变。但在治疗 60 天后，恩格列净可显著减少包括住院期间心衰恶化、心衰再住院及死亡的复合终点事件。

在安全性方面，恩格列净表现出良好的耐受性，不会对血压和肾功能造成不良影响。

图源 EHJ

• EMPULSE 是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究，观察 SGLT2i 可否改善 AHF 患者的症状、活动能力及生活质量。

研究表明：在 AHF 患者中起始应用恩格列净可获得显著的临床症状缓解、活动能力改善及生活质量提升，治疗 15 天后即可观察到临床获益，并持续 90 天。

图源 Circulation

此外，还有一些关于 SGLT2i 在 AHF 中应用的研究正在进行中。比如：DAPA ACT HF-TIMI 68、DICTATE-AHF、EMPACT-MI 等。

应用时机

在 AHF 患者使用 SGLT2i 之前，患者应在临床上和血液动力学上保持稳定且能口服药物。

• 患者收缩压应在 100 mmHg 以上，且在过去 6 小时内未出现任何低血压症状；

• 须证实是逐步有效的消除充血，且在过去 6 小时内未增加利尿剂的剂量；

• 过去 6 小时内未使用血管扩张剂；

• 过去 24 小时内未使用正性肌力药物；

• eGFR ≥ 20 mL/min/m²。

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