洋地黄在慢性心力衰竭中的临床应用原则及评价
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洋地黄在慢性心力衰竭中的临床应用原则及评价
洋地黄是心血管疾病治疗领域中历史非常悠久的药物，已有200多年的历史，但对它的疗效及安全性一直存在争议。近10余年来，随着关于洋地黄的一批随机化、对照、双盲、大规模、设计严密的临床试验的发表，使得人们对洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的地位有了进一步的认识，基本上消除了人们对于洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的价值及安全性的疑问。现在已经认识到，洋地黄不仅对于伴有心房颤动的慢性心力衰竭有益，而且在对窦性心律慢性心力衰竭的治疗也具有有益的作用。地高辛是最常用的洋地黄类药物，本文中词语“地高辛”和“洋地黄”可以互换使用。
一、洋地黄类药物的药理作用
1.心脏的作用
(1)正性肌力作用:洋地黄类药物的正性肌力作用是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶,使细胞内Na+水平升高,促使Na+-Ca2+交换,使细胞内Ca2+水平升高而产生的；对正常人、无心衰的心脏病患者、有明显心衰患者均有恒定的正性肌力作用。(2)负性频率作用。1)直接作用:洋地黄类药物能兴奋迷走神经,提高其张力;对房室传导组织有直接抑制作用,能减慢其传导,延长有效不应期,同时能减慢窦房结起搏细胞发放激动的频率,使自律性下降。2)间接作用:应用洋地黄类药物后,心肌收缩力增强,心搏量增加,右心房和静脉压下降,通过交感神经反射性频率增快的代偿作用即消失,因而使心率减慢。(3)负性传导作用:治疗量的洋地黄类,可通过迷走神经的反射作用和直接抑制作用,使房室传导减慢,有效不应期延长,使过多的心房异位激动不能下传到心室,从而减慢心率。(4)对心脏电生理的影响:洋地黄类药物对心脏电生理影响的机理较多。剂量不同、心脏的不同组织,洋地黄类的影响也有各异。
2.外周血管的作用
（1）直接作用:洋地黄类对外周动、静脉平滑肌有中等度的直接收缩作用,从而可增加外周阻力、减少回心血量，减少心输出量。血管收缩可使心脏后负荷增加和血压增高，因而耗氧量增加。对正常人的心脏,应用洋地黄后也可产生上述直接作用。（2）间接作用:对心衰患者应用洋地黄类后外周动、静脉扩张,外周阻力降低,心输出量增加，心脏前后负荷减轻,心肌耗氧量减少;同时还能扩张门静脉及肝静脉,从而改善门脉循环。由于缺氧消除,心功能改善,因而血压恢复正常。
3.对肾脏作用
洋地黄类药物增加肾小球滤过率,抑制肾小管亨氏袢上升支对钠的重吸收有利尿排钠作用,从而减少循环血容量,有利于心衰的控制。
4.对神经系统的作用
（1）拟迷走神经作用:洋地黄类药物治疗量可提高迷走神经张力,从而减慢窦性心率;减慢房室传导;降低心房内异位起搏点的自律性;缩短心房肌细胞的不应期。（2）拟交感神经作用:洋地黄类可使颈动脉及主动脉弓的压力感受器敏感度提高,因而导致迷走神经张力增加及交感神经张力降低。
5.生化作用
洋地黄类药物可使心肌细胞肌动蛋白的纤维对心脏化学能ATP利用有所促进,因而在同等量的氧消耗情况下,心脏有效工作量增加。此外,洋地黄类还可使细胞内糖原增加,乳酸减少。
二、洋地黄治疗心力衰竭的机制
1. 正性肌力作用：洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶,使细胞内Na+水平升高,促进Na+-Ca2+交换,细胞内Ca2+水平提高,从而发挥正性肌力作用。对心衰患者的血液动力学改善起着重要作用。
2.降低神经内分泌系统的活性：神经内分泌系统激活是促使心力衰竭进入恶性循环的重要因素。洋地黄可抑制副交感传入神经的Na+-K+-ATP酶,从而提高了位于左心室、左心房和右心房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性,抑制性传入冲动的数量增加,进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外,肾脏的Na+-K+-ATP酶受抑制,可减少肾小管对钠的重吸收,增加钠向远曲小管的转移,导致肾脏分泌肾素减少。再则，给中－重度心力衰竭患者静脉注射毛花甙丙或应用地高辛,采用微神经电位图直接记录肌肉传出交感神经冲动的研究表明,洋地黄有明显的交感神经抑制和外周血管扩张作用[1]。在任何血流动力学作用出现前,即可观察到洋地黄持续地降低交感神经活动。长期口服地高辛的神经内分泌作用也已得到证实。随机化、对照、多中心的DIMT(dutch ibopamine multi-center trial)研究表明,心力衰竭患者予以地高辛0.25mg/d治疗6个月后,血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降,而副交感神经活性指标显著升高[2,3]。上述研究表明,洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活,降低交感神经的兴奋性,增强副交感神经活性,是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。
三、洋地黄在慢性心力衰竭治疗中治疗作用的评价
美国ACC/AHA在慢性心力衰竭治疗指南中关于洋地黄的适应症，把它作为Ⅰa类，而且把它作为慢性临床心衰和左室收缩功能障碍一线药物治疗的一部分[4]，说明了洋地黄在慢性心力衰竭的治疗中疗效可靠而且有多中心大规模的临床试验加以证实。
1、慢性收缩性心力衰竭 已有相当多的临床试验表明地高辛对慢性收缩性心力衰竭有益处。比较有代表性的临床试验有： PROVED[5]，RADIANCE[6]，DIMT[2]，DIG[7]试验等。PROVED，RADIANCE均为前瞻性、多中心、安慰剂对照的地高辛的停用试验，目的是评价在稳定的轻－中度心力衰竭（NYHAⅡ－Ⅲ级，LVEF≤0.35）患者中停用地高辛后对心力衰竭的影响。所有研究对象均为窦性心律，基线血清地高辛浓度为0.9-2.0ng/mL；RADIANCE研究中所有患者还同时服用ACEI抑制剂。当心力衰竭稳定以后，所有病人被随机分成继续应用地高辛组或停用地高辛，改用安慰剂治疗组，在PROVED试验中有40％的病人、在RADIANCE试验中有28％的病人接受了安慰剂治疗，试验结果显示在PROVED试验和RADIANCE试验中因心力衰竭恶化以致需要额外的干预，安慰剂组要比地高辛组分别多20％和6％，但是这两个研究均没有观察地高辛对慢性心力衰竭患者生存率的影响。DIMT研究入选病人161人，轻－中度慢性心衰，NYHAⅡ－Ⅲ级，随访时间6个月，最终完成终点随访128人，研究表明地高辛治疗与安慰剂相比可显著增加运动时间。DIG(digitalis investigation group trial)试验是迄今为止规模最大的随机化、安慰剂对照的临床试验，由302个中心参与。该研究进一步证实了地高辛在窦性心律心力衰竭患者中的应用价值。该试验由两部分组成，即主体试验部分和辅助试验部分（ancillary trial）。主体试验观察了6800例窦性心律伴LVEF≤0.45%的轻、中度心力衰竭患者,在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或安慰剂,随访28～58个月(平均37个月)。结果显示,地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率(Ｐ=0.80),但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(Ｐ=0.06)(因其他原因导致死亡轻度增加,该作用被抵消了);还可改善运动耐量及左室功能,减少患者因心力衰竭加重的住院率28%(Ｐ<0.001)。
上述研究证实：地高辛可用于心力衰竭伴窦性心律者，同样也证实了洋地黄作为正性肌力药物，不降低心力衰竭患者的总死亡率，但也不增加心力衰竭患者的总死亡率。
2、慢性舒张性心力衰竭 据统计，在心力衰竭病人中，有30％～40％的病人其收缩功能尚好，但主要表现为舒张功能障碍为主，这些病人称为舒张性心力衰竭。在DIG试验[7]的辅助试验部分，观察了988例窦性心律伴LVEF>0.45%(舒张功能障碍为主)的患者，研究表明地高辛治疗慢性舒张性心力衰竭，同样可降低因心力衰竭恶化而死亡的趋势以及因心力衰竭加重而导致的住院率，证实了地高辛也可用于舒张功能不全者。
一系列安慰剂对照试验结果显示,经1～3个月的地高辛治疗,可改善中、轻度心力衰竭患者的症状,提高生活质量,增强心功能和运动耐量,不论是窦性心律还是心房颤动,缺血性还是非缺血性心肌病、是否合并使用ACE抑制剂,均可受益[5,7,8]。停用地高辛则可导致血流动力学和临床情况的恶化。没有证据表明地高辛可使无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能Ｉ级)受益。
四、适应症和禁忌症
目前认为, 洋地黄治疗慢性心力衰竭的主要适应症为：1、左心室收缩功能障碍为主的轻、中度心力衰竭患者(不论有无心房颤动)，持续有心衰的症状和体征，不管是否接受ACEI和β-受体阻滞剂治疗，均应予洋地黄治疗[9]；对于重度心力衰竭（症状严重、LVEF<25％、胸片示心脏扩大），地高辛治疗所获得的益处可能尤其大[7]；2、舒张功能障碍为主的心衰合并房颤者；或对所有最优化的药物治疗反应不佳者可考虑给予洋地黄治疗[7]。不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能Ｉ级)的治疗。地高辛在下列人群中应避免使用或不得已应用时应当非常小心：高龄，急性冠脉综合征，肾功能衰竭。以下情况应列为禁忌症：心动过缓，Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞，病态窦房结综合征，颈动脉窦综合征，WPW综合征，肥厚型梗阻性心肌病，低钾血症，高钙血症[10]。慢性心力衰竭治疗中使用洋地黄的意义在于改善症状,提高生活质量,但尚无提高存活率和改善预后的有力证据。
五、洋地黄在慢性心力衰竭中应用推荐的剂量
地高辛是惟一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂,也是惟一被美国食品与药品监督委员会(FDA)确认能有效地治疗慢性心力衰竭的洋地黄制剂,目前应用最为广泛。关于洋地黄在慢性心力衰竭中应用的剂量，目前还没有一致的意见。长期口服米力农的PROMISE试验的亚组分析发现，血清地高辛浓度>1.1ng/mL时死亡率显著高于血清地高辛浓度<1.1ng/mL时[11,12]。Adams等[13]对PROVED，RADIANCE 两个试验根据不同的血清地高辛浓度（分别为0.5-0.9ng/mL,0.9-1.2ng/mL,>1.2ng/mL）进行了亚组分析，主要终点是心衰恶化，LVEF变化，平板运动时间。分析表明三组之间在主要终点事件上没有显著差异，但是低血清地高辛浓度很可能更少发生心衰恶化（三组出现心衰恶化的发生率分别为6％，9％，12％）。该试验没有评价对总死亡率的影响。Rathore等[14]对DIG试验进行了亚组分析，以评价不同血清地高辛浓度对慢性心力衰竭患者总死亡率的影响，入选男性病人3782人，LVEF≤45%，平均随访37个月。根据血清地高辛浓度分成3组，0.5-0.8ng/mL组，0.9-1.1 ng/mL组，≥1.2 ng/mL组。研究表明，血清地高辛浓度0.5-0.8ng/mL组，与安慰剂相比可降低总死亡率；血清地高辛浓度0.9-1.1 ng/mL组对总死亡率没有影响；而血清地高辛浓度≥1.2 ng/mL组总死亡率增加。同样也入选了女性患者进行分析，共330人，研究也表明高血清地高辛浓度有使总死亡率增加的趋势。
综上所述，地高辛在慢性心力衰竭中治疗的剂量范围在0.5-1.1ng/mL，可使患者得到有益的或无害的血流动力学、神经内分泌以及总死亡率方面的效果。较高的剂量并没有显示比低剂量组在控制心衰恶化，LVEF，平板运动时间方面更有优势，高剂量组反而会增加心衰患者的总死亡率。
六、地高辛的使用方法
1、对于肾功能正常者，地高辛一般需经过4－5个半衰期或7－10天达到稳态血药浓度[15]；对于肾功能受损者，则达到稳态血药浓度的时间也要相应延长，此时应调整药物剂量或服药间隔，以免发生药物蓄积中毒。2、目前多采用维持量疗法，0.125～0.25mg/d，；对于70岁以上或肾功能受损者,地高辛宜用小剂量为0.125mg每日1次或隔日1次。而必要时,如为了控制心房颤动的心室率,可采用较大剂量（0.375～0.50mg/d），但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的治疗剂量,而且在同时应用β 受体阻滞剂的情况下一般并不需要[4,7,16]。
血清地高辛浓度受到诸多因素的影响，不仅与个体差异有关，而且与患者正服用的其他药物、肾功能情况等有关，因此同一个地高辛剂量所产生的血清地高辛浓度可以有很大不同，不同的地高辛剂量也可以产生相似的血清地高辛浓度，因此地高辛的应用需强调个体化原则。因此进行血清地高辛浓度测定（血样本采集应在最后一次给药后6小时进行）以指导地高辛剂量的选择,在慢性心力衰竭的治疗中显得有必要，同时这也得到了2003年公布的DIG试验亚组分析结论的支持[14]。
七、洋地黄的不良反应和药物相互作用
洋地黄的不良反应：地高辛的不良反应不仅与地高辛的剂量有关，而且与合并应用的药物（如非保钾利尿剂）或病人的基础状况（如肾功能不全、缺血、低镁血症、心脏淀粉样变性等）有关。其主要不良反应包括：(1)心律失常(期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞)。(2)胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)。(3)神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。这些不良反应常出现在血清地高辛浓度>2.0ng/mL时,但也可见于地高辛水平较低时[7,16]。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象,特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、双异丙吡胺、普罗帕酮等与地高辛合用时,可使血清地高辛浓度增加,从而增加洋地黄中毒的发生率,此时地高辛宜减量。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多,但近几年的临床试验指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性,DIG试验中70％的患者地高辛用到了0.25mg/d。地高辛的不良反应主要出现在高血清地高辛浓度时。
地高辛与利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂联合应用 可以提高生存率、改善预后。若患者临床症状改善，确定利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂足以控制症状，可以停用地高辛。β-受体阻滞剂开始应用时有可能使血流动力学恶化，合用地高辛可以为其保驾护航；而β-受体阻滞剂的使用可增加应用地高辛的安全性，因其可抑制缺血性心衰患者中地高辛所诱导的恶性心律失常。
八、洋地黄在特殊人群中的应用
1.女性 慢性心力衰竭病人中超过50％的病人为妇女。一项DIG试验的回顾性分析表明，地高辛在妇女慢性心力衰竭中使用时，总死亡率可能高于男性患者[17]，但得出这个结论时作者当时没有考虑到血清地高辛浓度的差异[18]。同一作者的后续的DIG试验的回顾性分析了血清地高辛浓度与总死亡率的关系，发现妇女高血清地高辛浓度的比例高于男性患者，与男性一样也具有随血清地高辛浓度增加而总死亡率增加的趋势，但地高辛治疗组女性人群总死亡率与安慰剂组相比没有统计学差异[14]。虽然这样，但在妇女中应用地高辛需谨慎，小剂量给药，最好只用于很低的LVEF，轻微活动或休息即可出现症状的慢性心力衰竭患者。
2.老年人 由于老年人体重较轻，而且肾功能往往受损，因此地高辛需小心使用。地高辛可能对老年舒张性心力衰竭患者没有益处，因此不主张应用，除非有心房颤动伴快速性心室率[19]。
3.冠状动脉疾病 心肌缺血本身可抑制Na+泵活性，致使心肌组织对地高辛的致心律失常作用很敏感，即使在低血清地高辛浓度时亦可出现洋地黄中毒[20]。因此地高辛在这种病人中必须使用很低的剂量，不应应用于急性冠脉综合征或显著心肌缺血的患者中。
4.进展性心力衰竭 对于LVEF<25％，轻微活动或休息时即可出现症状，和/或胸片上显示心脏扩大的慢性心力衰竭患者中，应用地高辛可能尤其有益处[7]。
5.急性心力衰竭 一般而言,急性心力衰竭并非地高辛的应用指征,除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰竭应使用其他合适的治疗措施(常为静脉给药),地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。
6.单独的右室心衰 地高辛可增加原发性肺动脉高压所致右心室心衰患者的心输出量，降低血去甲肾上腺浓度[21]，但没有临床证据支持地高辛应用于单独的右室心衰对其总死亡率有益处。
洋地黄是心血管疾病治疗领域中历史非常悠久的药物，已有200多年的历史，但对它的疗效及安全性一直存在争议。近10余年来，随着关于洋地黄的一批随机化、对照、双盲、大规模、设计严密的临床试验的发表，使得人们对洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的地位有了进一步的认识，基本上消除了人们对于洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的价值及安全性的疑问。现在已经认识到，洋地黄不仅对于伴有心房颤动的慢性心力衰竭有益，而且在对窦性心律慢性心力衰竭的治疗也具有有益的作用。地高辛是最常用的洋地黄类药物，本文中词语“地高辛”和“洋地黄”可以互换使用。
一、洋地黄类药物的药理作用
1.心脏的作用
(1)正性肌力作用:洋地黄类药物的正性肌力作用是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶,使细胞内Na+水平升高,促使Na+-Ca2+交换,使细胞内Ca2+水平升高而产生的；对正常人、无心衰的心脏病患者、有明显心衰患者均有恒定的正性肌力作用。(2)负性频率作用。1)直接作用:洋地黄类药物能兴奋迷走神经,提高其张力;对房室传导组织有直接抑制作用,能减慢其传导,延长有效不应期,同时能减慢窦房结起搏细胞发放激动的频率,使自律性下降。2)间接作用:应用洋地黄类药物后,心肌收缩力增强,心搏量增加,右心房和静脉压下降,通过交感神经反射性频率增快的代偿作用即消失,因而使心率减慢。(3)负性传导作用:治疗量的洋地黄类,可通过迷走神经的反射作用和直接抑制作用,使房室传导减慢,有效不应期延长,使过多的心房异位激动不能下传到心室,从而减慢心率。(4)对心脏电生理的影响:洋地黄类药物对心脏电生理影响的机理较多。剂量不同、心脏的不同组织,洋地黄类的影响也有各异。
2.外周血管的作用
（1）直接作用:洋地黄类对外周动、静脉平滑肌有中等度的直接收缩作用,从而可增加外周阻力、减少回心血量，减少心输出量。血管收缩可使心脏后负荷增加和血压增高，因而耗氧量增加。对正常人的心脏,应用洋地黄后也可产生上述直接作用。（2）间接作用:对心衰患者应用洋地黄类后外周动、静脉扩张,外周阻力降低,心输出量增加，心脏前后负荷减轻,心肌耗氧量减少;同时还能扩张门静脉及肝静脉,从而改善门脉循环。由于缺氧消除,心功能改善,因而血压恢复正常。
3.对肾脏作用
洋地黄类药物增加肾小球滤过率,抑制肾小管亨氏袢上升支对钠的重吸收有利尿排钠作用,从而减少循环血容量,有利于心衰的控制。
4.对神经系统的作用
（1）拟迷走神经作用:洋地黄类药物治疗量可提高迷走神经张力,从而减慢窦性心率;减慢房室传导;降低心房内异位起搏点的自律性;缩短心房肌细胞的不应期。（2）拟交感神经作用:洋地黄类可使颈动脉及主动脉弓的压力感受器敏感度提高,因而导致迷走神经张力增加及交感神经张力降低。
5.生化作用
洋地黄类药物可使心肌细胞肌动蛋白的纤维对心脏化学能ATP利用有所促进,因而在同等量的氧消耗情况下,心脏有效工作量增加。此外,洋地黄类还可使细胞内糖原增加,乳酸减少。
二、洋地黄治疗心力衰竭的机制
1. 正性肌力作用：洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶,使细胞内Na+水平升高,促进Na+-Ca2+交换,细胞内Ca2+水平提高,从而发挥正性肌力作用。对心衰患者的血液动力学改善起着重要作用。
2.降低神经内分泌系统的活性：神经内分泌系统激活是促使心力衰竭进入恶性循环的重要因素。洋地黄可抑制副交感传入神经的Na+-K+-ATP酶,从而提高了位于左心室、左心房和右心房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性,抑制性传入冲动的数量增加,进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外,肾脏的Na+-K+-ATP酶受抑制,可减少肾小管对钠的重吸收,增加钠向远曲小管的转移,导致肾脏分泌肾素减少。再则，给中－重度心力衰竭患者静脉注射毛花甙丙或应用地高辛,采用微神经电位图直接记录肌肉传出交感神经冲动的研究表明,洋地黄有明显的交感神经抑制和外周血管扩张作用[1]。在任何血流动力学作用出现前,即可观察到洋地黄持续地降低交感神经活动。长期口服地高辛的神经内分泌作用也已得到证实。随机化、对照、多中心的DIMT(dutch ibopamine multi-center trial)研究表明,心力衰竭患者予以地高辛0.25mg/d治疗6个月后,血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降,而副交感神经活性指标显著升高[2,3]。上述研究表明,洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活,降低交感神经的兴奋性,增强副交感神经活性,是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。
三、洋地黄在慢性心力衰竭治疗中治疗作用的评价
美国ACC/AHA在慢性心力衰竭治疗指南中关于洋地黄的适应症，把它作为Ⅰa类，而且把它作为慢性临床心衰和左室收缩功能障碍一线药物治疗的一部分[4]，说明了洋地黄在慢性心力衰竭的治疗中疗效可靠而且有多中心大规模的临床试验加以证实。
1、慢性收缩性心力衰竭 已有相当多的临床试验表明地高辛对慢性收缩性心力衰竭有益处。比较有代表性的临床试验有： PROVED[5]，RADIANCE[6]，DIMT[2]，DIG[7]试验等。PROVED，RADIANCE均为前瞻性、多中心、安慰剂对照的地高辛的停用试验，目的是评价在稳定的轻－中度心力衰竭（NYHAⅡ－Ⅲ级，LVEF≤0.35）患者中停用地高辛后对心力衰竭的影响。所有研究对象均为窦性心律，基线血清地高辛浓度为0.9-2.0ng/mL；RADIANCE研究中所有患者还同时服用ACEI抑制剂。当心力衰竭稳定以后，所有病人被随机分成继续应用地高辛组或停用地高辛，改用安慰剂治疗组，在PROVED试验中有40％的病人、在RADIANCE试验中有28％的病人接受了安慰剂治疗，试验结果显示在PROVED试验和RADIANCE试验中因心力衰竭恶化以致需要额外的干预，安慰剂组要比地高辛组分别多20％和6％，但是这两个研究均没有观察地高辛对慢性心力衰竭患者生存率的影响。DIMT研究入选病人161人，轻－中度慢性心衰，NYHAⅡ－Ⅲ级，随访时间6个月，最终完成终点随访128人，研究表明地高辛治疗与安慰剂相比可显著增加运动时间。DIG(digitalis investigation group trial)试验是迄今为止规模最大的随机化、安慰剂对照的临床试验，由302个中心参与。该研究进一步证实了地高辛在窦性心律心力衰竭患者中的应用价值。该试验由两部分组成，即主体试验部分和辅助试验部分（ancillary trial）。主体试验观察了6800例窦性心律伴LVEF≤0.45%的轻、中度心力衰竭患者,在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或安慰剂,随访28～58个月(平均37个月)。结果显示,地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率(Ｐ=0.80),但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(Ｐ=0.06)(因其他原因导致死亡轻度增加,该作用被抵消了);还可改善运动耐量及左室功能,减少患者因心力衰竭加重的住院率28%(Ｐ<0.001)。
上述研究证实：地高辛可用于心力衰竭伴窦性心律者，同样也证实了洋地黄作为正性肌力药物，不降低心力衰竭患者的总死亡率，但也不增加心力衰竭患者的总死亡率。
2、慢性舒张性心力衰竭 据统计，在心力衰竭病人中，有30％～40％的病人其收缩功能尚好，但主要表现为舒张功能障碍为主，这些病人称为舒张性心力衰竭。在DIG试验[7]的辅助试验部分，观察了988例窦性心律伴LVEF>0.45%(舒张功能障碍为主)的患者，研究表明地高辛治疗慢性舒张性心力衰竭，同样可降低因心力衰竭恶化而死亡的趋势以及因心力衰竭加重而导致的住院率，证实了地高辛也可用于舒张功能不全者。
一系列安慰剂对照试验结果显示,经1～3个月的地高辛治疗,可改善中、轻度心力衰竭患者的症状,提高生活质量,增强心功能和运动耐量,不论是窦性心律还是心房颤动,缺血性还是非缺血性心肌病、是否合并使用ACE抑制剂,均可受益[5,7,8]。停用地高辛则可导致血流动力学和临床情况的恶化。没有证据表明地高辛可使无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能Ｉ级)受益。
四、适应症和禁忌症
目前认为, 洋地黄治疗慢性心力衰竭的主要适应症为：1、左心室收缩功能障碍为主的轻、中度心力衰竭患者(不论有无心房颤动)，持续有心衰的症状和体征，不管是否接受ACEI和β-受体阻滞剂治疗，均应予洋地黄治疗[9]；对于重度心力衰竭（症状严重、LVEF<25％、胸片示心脏扩大），地高辛治疗所获得的益处可能尤其大[7]；2、舒张功能障碍为主的心衰合并房颤者；或对所有最优化的药物治疗反应不佳者可考虑给予洋地黄治疗[7]。不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能Ｉ级)的治疗。地高辛在下列人群中应避免使用或不得已应用时应当非常小心：高龄，急性冠脉综合征，肾功能衰竭。以下情况应列为禁忌症：心动过缓，Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞，病态窦房结综合征，颈动脉窦综合征，WPW综合征，肥厚型梗阻性心肌病，低钾血症，高钙血症[10]。慢性心力衰竭治疗中使用洋地黄的意义在于改善症状,提高生活质量,但尚无提高存活率和改善预后的有力证据。
五、洋地黄在慢性心力衰竭中应用推荐的剂量
地高辛是惟一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂,也是惟一被美国食品与药品监督委员会(FDA)确认能有效地治疗慢性心力衰竭的洋地黄制剂,目前应用最为广泛。关于洋地黄在慢性心力衰竭中应用的剂量，目前还没有一致的意见。长期口服米力农的PROMISE试验的亚组分析发现，血清地高辛浓度>1.1ng/mL时死亡率显著高于血清地高辛浓度<1.1ng/mL时[11,12]。Adams等[13]对PROVED，RADIANCE 两个试验根据不同的血清地高辛浓度（分别为0.5-0.9ng/mL,0.9-1.2ng/mL,>1.2ng/mL）进行了亚组分析，主要终点是心衰恶化，LVEF变化，平板运动时间。分析表明三组之间在主要终点事件上没有显著差异，但是低血清地高辛浓度很可能更少发生心衰恶化（三组出现心衰恶化的发生率分别为6％，9％，12％）。该试验没有评价对总死亡率的影响。Rathore等[14]对DIG试验进行了亚组分析，以评价不同血清地高辛浓度对慢性心力衰竭患者总死亡率的影响，入选男性病人3782人，LVEF≤45%，平均随访37个月。根据血清地高辛浓度分成3组，0.5-0.8ng/mL组，0.9-1.1 ng/mL组，≥1.2 ng/mL组。研究表明，血清地高辛浓度0.5-0.8ng/mL组，与安慰剂相比可降低总死亡率；血清地高辛浓度0.9-1.1 ng/mL组对总死亡率没有影响；而血清地高辛浓度≥1.2 ng/mL组总死亡率增加。同样也入选了女性患者进行分析，共330人，研究也表明高血清地高辛浓度有使总死亡率增加的趋势。
综上所述，地高辛在慢性心力衰竭中治疗的剂量范围在0.5-1.1ng/mL，可使患者得到有益的或无害的血流动力学、神经内分泌以及总死亡率方面的效果。较高的剂量并没有显示比低剂量组在控制心衰恶化，LVEF，平板运动时间方面更有优势，高剂量组反而会增加心衰患者的总死亡率。
六、地高辛的使用方法
1、对于肾功能正常者，地高辛一般需经过4－5个半衰期或7－10天达到稳态血药浓度[15]；对于肾功能受损者，则达到稳态血药浓度的时间也要相应延长，此时应调整药物剂量或服药间隔，以免发生药物蓄积中毒。2、目前多采用维持量疗法，0.125～0.25mg/d，；对于70岁以上或肾功能受损者,地高辛宜用小剂量为0.125mg每日1次或隔日1次。而必要时,如为了控制心房颤动的心室率,可采用较大剂量（0.375～0.50mg/d），但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的治疗剂量,而且在同时应用β 受体阻滞剂的情况下一般并不需要[4,7,16]。
血清地高辛浓度受到诸多因素的影响，不仅与个体差异有关，而且与患者正服用的其他药物、肾功能情况等有关，因此同一个地高辛剂量所产生的血清地高辛浓度可以有很大不同，不同的地高辛剂量也可以产生相似的血清地高辛浓度，因此地高辛的应用需强调个体化原则。因此进行血清地高辛浓度测定（血样本采集应在最后一次给药后6小时进行）以指导地高辛剂量的选择,在慢性心力衰竭的治疗中显得有必要，同时这也得到了2003年公布的DIG试验亚组分析结论的支持[14]。
七、洋地黄的不良反应和药物相互作用
洋地黄的不良反应：地高辛的不良反应不仅与地高辛的剂量有关，而且与合并应用的药物（如非保钾利尿剂）或病人的基础状况（如肾功能不全、缺血、低镁血症、心脏淀粉样变性等）有关。其主要不良反应包括：(1)心律失常(期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞)。(2)胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)。(3)神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。这些不良反应常出现在血清地高辛浓度>2.0ng/mL时,但也可见于地高辛水平较低时[7,16]。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象,特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、双异丙吡胺、普罗帕酮等与地高辛合用时,可使血清地高辛浓度增加,从而增加洋地黄中毒的发生率,此时地高辛宜减量。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多,但近几年的临床试验指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性,DIG试验中70％的患者地高辛用到了0.25mg/d。地高辛的不良反应主要出现在高血清地高辛浓度时。
地高辛与利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂联合应用 可以提高生存率、改善预后。若患者临床症状改善，确定利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂足以控制症状，可以停用地高辛。β-受体阻滞剂开始应用时有可能使血流动力学恶化，合用地高辛可以为其保驾护航；而β-受体阻滞剂的使用可增加应用地高辛的安全性，因其可抑制缺血性心衰患者中地高辛所诱导的恶性心律失常。
八、洋地黄在特殊人群中的应用
1.女性 慢性心力衰竭病人中超过50％的病人为妇女。一项DIG试验的回顾性分析表明，地高辛在妇女慢性心力衰竭中使用时，总死亡率可能高于男性患者[17]，但得出这个结论时作者当时没有考虑到血清地高辛浓度的差异[18]。同一作者的后续的DIG试验的回顾性分析了血清地高辛浓度与总死亡率的关系，发现妇女高血清地高辛浓度的比例高于男性患者，与男性一样也具有随血清地高辛浓度增加而总死亡率增加的趋势，但地高辛治疗组女性人群总死亡率与安慰剂组相比没有统计学差异[14]。虽然这样，但在妇女中应用地高辛需谨慎，小剂量给药，最好只用于很低的LVEF，轻微活动或休息即可出现症状的慢性心力衰竭患者。
2.老年人 由于老年人体重较轻，而且肾功能往往受损，因此地高辛需小心使用。地高辛可能对老年舒张性心力衰竭患者没有益处，因此不主张应用，除非有心房颤动伴快速性心室率[19]。
3.冠状动脉疾病 心肌缺血本身可抑制Na+泵活性，致使心肌组织对地高辛的致心律失常作用很敏感，即使在低血清地高辛浓度时亦可出现洋地黄中毒[20]。因此地高辛在这种病人中必须使用很低的剂量，不应应用于急性冠脉综合征或显著心肌缺血的患者中。
4.进展性心力衰竭 对于LVEF<25％，轻微活动或休息时即可出现症状，和/或胸片上显示心脏扩大的慢性心力衰竭患者中，应用地高辛可能尤其有益处[7]。
5.急性心力衰竭 一般而言,急性心力衰竭并非地高辛的应用指征,除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰竭应使用其他合适的治疗措施(常为静脉给药),地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。
6.单独的右室心衰 地高辛可增加原发性肺动脉高压所致右心室心衰患者的心输出量，降低血去甲肾上腺浓度[21]，但没有临床证据支持地高辛应用于单独的右室心衰对其总死亡率有益处。
