CIK细胞疗法在肿瘤治疗中的应用
CIK细胞疗法在肿瘤治疗中的应用
近年来，细胞疗法正在蓬勃发展，其中CIK细胞疗法也进展迅速，诸多临床研究数据喜人，它被誉为肿瘤过继性细胞免疫治疗的新希望。2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）上，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》将“CIK细胞疗法”写进肝切除术后辅助治疗推荐方案。
CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)，简称为CIK细胞，也被称为细胞因子激活杀伤细胞，是一种新型的免疫活性细胞，其同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子，又称“自然杀伤细胞样T淋巴细胞”。
CIK细胞兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性，和CIK细胞，C因此也有一些资料称它为“类似T细胞的自然杀伤细胞”。
由于CIK细胞免疫疗法的特性，因此也就使CIK细胞成为了兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。
1、CIK 细胞特点
（1）增殖能力强，主要效用细胞CD3+、CD56+可增殖1000倍。
（2）杀伤活力强，远优于传统的LAK细胞和细胞因子γ干扰素、白细胞介素2等。
（3）杀瘤谱广，不受MHC限制，具有广谱杀肿瘤和病毒的作用，对多重耐药肿瘤细胞仍敏感，杀瘤活性不受环孢素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂的影响，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。
（4）毒副作用小，无严重不良反应。不过长度超过30bp的dsRNA会由于干扰素α应答引发非特异性基因抑制。
2、CIK细胞抗肿瘤的主要机制
① 直接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放毒性颗粒，逐个击破肿瘤细胞；
② 间接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞通过释放多种细胞因子，从而诱导效应T细胞分泌更多的炎性因子，以起到抑制肿瘤细胞生长的作用，或者通过调节机体免疫反应间接杀伤肿瘤细胞；
③ 诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（II型跨膜糖蛋白）会与肿瘤细胞膜表达的Fas（I型跨膜糖蛋白）结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
3、CIK细胞在癌症治疗中的临床研究 与应用
CIK细胞治疗属于过继细胞免疫疗法，由于CIK细胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，因此对任何一种肿瘤均有杀伤作用，但对高抗原表达的癌症疗效最好，如：髓性白血病、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等。其它癌症如肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大肠癌等，CIK细胞治疗亦有较好的疗效。
CIK细胞治疗适用于任何一期的癌症患者，但对早期肿瘤患者或经过手术及放化疗后肿瘤负荷较小的患者效果好。它对于手术、放化疗或造血干细胞移植后患者体内微小残留病灶的清除，防止癌细胞扩散和复发，提高患者自身免疫力，减少毒性反应等方面具有重要作用。某些不适合手术、不能耐受放化疗的中晚期肿瘤患者，CIK细胞治疗可以提高其生活质量，延长带瘤生存时间。
来自CIK细胞国际注册中心 (IRCC) 的一篇文章中，收集了2010-2020年间使用CIK细胞治疗的临床试验结果，包括了30多个不同实体肿瘤的4889名患者单独使用CIK细胞或与常规或新型疗法联合治疗。结果显示：CIK细胞治疗显著提高了患者的无进展生存率和总体生存率，并且拥有积极的安全性，研究中仅观察到轻度的不良反应和移植物抗宿主病。
3.1卵巢癌：中位总体生存期超过5年
研究人员团队发表在《Oncoimmunology》上的一项CIK细胞辅助治疗术后化疗上皮性卵巢癌（EOC）患者疗效的回顾性分析，共入组646例上皮性卵巢癌患者，其中72例接受化疗和序贯免疫治疗（CIT组），574例仅接受化疗（对照组）。CIT组患者接受至少8个周期的CIK细胞（范围8.0× 109–1.3× 1010细胞）输注，每个周期的间隔为2周。
OS（总生存期）评估：在中位随访33.0个月期间，47.1%的患者死亡，中位术后OS为43.67个月。CIT患者1年、3年和5年的OS率分别为87%、63%和47%，对照组患者的OS率分别为65%、44%和31%。
与对照组患者相比，接受辅助CIT治疗的患者表现出更有利的OS（中位OS，63.6个月vs39.6个月，p=0.001）PFS（无进展生存期）评估：术后中位PFS为28.2个月，CIT患者1年、3年和5年的PFS率分别为63%、48%和36%，对照组患者的PFS率分别为52%、35%和30%。
3.2 乳腺癌术后：5年生存率为95.2％
研究人员团队进行了一项乳腺癌患者术后综合治疗后接受CIK细胞免疫治疗的临床研究。共纳入300例接受根治性手术的乳腺癌患者，150例患者接受辅助性CIK细胞治疗，150例单纯接受常规治疗。
研究结果显示，乳腺癌组织中表达高水平PD-L1的乳腺癌患者术后患者接受免疫细胞治疗的疗效更好。在CIK治疗组，PD-L1阳性患者预后较好，即PD-L1阳性患者倾向于从CIK治疗中获益更大。PD-L1阳性队列患者的5年OS率为95.2%，5年RFS率为87.6%。而在对照组中，PD-L1阳性患者预后较差，这与先前的研究结果一致，即PD-L1与不良预后相关。
3.3转移性结直肠癌：中位生存期为54.7个月
夏建川教授团队发表在国际杂志《Clin Transl Immunology》上的一项回顾性研究，纳入252名接受一线化疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者，其中，126例患者仅接受一线化疗（对照组），其他126例患者接受CIK细胞免疫治疗联合一线化疗（CIK组）。
CIK组的中位总生存期（OS）为54.7个月，对照组为24.1个月，CIK组的无病生存期（PFS）中位数为25.7个月，对照组为14.6个月。单变量和多变量分析表明，CIK细胞治疗是患者OS和PFS的独立预后因素。
此外，第四个治疗周期后CD3CD56亚群的变化可能是CIK细胞治疗成功的指标：CD3CD56亚群增加的患者比CD3CD56亚群减少的患者存活率更高。在接受CIK细胞治疗的患者中未观察到严重的副作用（3级或4级）。所有不良事件均为轻度，患者无需任何治疗即可自发康复。
3.4肝癌：复发率和死亡率降低大约40%和80%
2015年，胃肠疾病领域权威期刊《Gastroenterology》上曾发布CIK细胞辅助疗法干预肝细胞癌(HCC)的研究，成为全球首个经证明“在完全消除肝细胞癌(HCC)之后降低癌症复发风险”的辅助疗法。
研究结果表明：采用从HCC患者自身血液中采集制备的CIK活性细胞的辅助免疫疗法，可使其复发率和死亡率降低大约40%和80%，免疫治疗组的中位无复发生存期（RFS）比对照组（30.0mo）长14.0个月，且免疫疗法持续降低了所有3种肿瘤复发的风险：肝内局部复发（距切除或消融边缘2cm以内），肝内远处复发（距边缘2cm以上）和肝外复发。
4、总结
CIK细胞具有增殖快、杀瘤活性强、杀瘤谱广等优点，尤其对化疗耐药的肿瘤细胞也有效。诸多临床案例已证明，CIK细胞过继免疫疗法与手术，化疗，放疗等方法合理联合应用。可提高患者的生活质量及机体的免疫和造血功能，改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。
