dxy logo
首页丁香园病例库全部版块
搜索
登录

全面认识高血压及治疗

心血管病学医学生 · 最后编辑于 06-27 · 来自 iOS · IP 安徽安徽
455 浏览

降压药物可分为

1、利尿剂 2、钙通道阻滞剂 3、肾上腺素受体阻滞剂 4、肾素血管紧张素系统抑制药 5、交感神经抑制药 6、血管扩张药

目前国内应用广泛或称为第一线抗高血压药物是利尿剂、钙通道阻滞剂、BB、ACEI抑制药、AT1受体阻断药

钙离子通道阻滞剂

离子通道具有两大特性,即离子选择性和门控特性。离子选择包括对离子大小及电荷的选择。在一定条件下,某种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。另一特征是离子的门控特性,离子通道一般都具有相应的闸门,通道闸门开启和关闭的过程称为门控。正常情况下通道大部分处于关闭状态,只有在特定状态通道闸门开启,引起离子跨膜转运。通道包括1、激活,即允许某种离子顺浓度梯度或电位差跨膜转运。2、失活:通道不仅关闭,即使有外来刺激也无法直接进入开放状态 3、关闭:静息的状态,如遇适当刺激即可进入激活状态。在不同状态下通道的蛋白质发生分子构象变化,表现出不用的功能状态。

离子通道基本功能是产生生物电现象(是指生物机体在进行生命活动时所显示出的电现象,其主要表现形式有静息电位和动作电位等),与细胞兴奋性直接相关,同时参与腺体分泌、神经递质释放、肌肉运动、以及学习和记忆等重要的高级神经活动。

钙通道在正常情况下为细胞外钙离子内流的通道,存在于机体各种组织细胞,是调节细胞内钙离子的主要途径。细胞膜上存在两种类型钙通道,即电压门控和配体门控钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q、R。六种类型电压门控钙通道,其中L型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。分布于各种兴奋细胞(包括神经元细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、胃肠道血管泌尿道平滑肌、内分泌细胞)。

配体门控钙通道存在于细胞器如肌质网和内质网膜上,是内钙释放进度胞质的途径。

目前应用于临床的主要是选择性作用于电压依赖性钙离子通道L亚型的药物,而作用于其他亚型的阻滞药仍在研发。选择性作用于L型钙通道药物根据其化学结构特点可分为

1、二氢吡啶类,这类化合物的母核是吡啶环(六元含氮杂环),而“二氢”指的是环上有两个氢原子处于还原状态——即在吡啶环的1、4位碳原子上各增加一个氢原子,形成1,4-二氢吡啶环的基本骨架:包括硝苯地平、尼卡地平、尼群、氨氯、尼莫、拉西地平、非洛地平、贝尼地平。

苯并噻氮卓类:XX硫卓

苯烷胺类:xX帕米

钙通道阻滞剂均能口服吸收,首过效应强(口服药物经胃肠道吸收后,先通过门静脉进入肝脏,若肝脏对药物的代谢能力强,或胆汁排泄量大,就会使药物在肝脏中被大量代谢,最终进入体循环的药量减少)。生物利用度低,以氨氯地平最高,几乎所有的钙通道阻滞剂都在肝脏被降低或灭活,再随肾脏排出。

半衰期长(半衰期是指药物在体内浓度下降一半所需的时间。半衰期长,说明药物从体内清除的速度慢,在血液和组织中停留的时间更久。例如:半衰期为24小时的药物,每天只需服用1次;而半衰期短的药物(如4小时)可能需要每天服用3~4次。药物需经5个半衰期左右才能在体内达到稳态浓度。 举例:半衰期24小时的药物,需约5天(24×5=120小时)才能稳定发挥作用)的二氢吡啶类:氨氯地平(35-50h)拉西地平(8-12h)马尼地平(大于20h)

药物半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间,而非完全清除至0的时间。以非洛地平半衰期11-16小时为例:

理论上:药物经5个半衰期后,体内残留量约为初始剂量的3.125%(可视为基本清除)。

若按半衰期16小时计算,5个半衰期为80小时(约3.3天),此时血药浓度接近极低水平,但不会完全为0。

实际上:药物清除遵循一级动力学(指数衰减),浓度会逐渐趋近于0,但数学上不会绝对为0。假设初始血药浓度为100%: 1个半衰期(16小时)后:50%2个半衰期(32小时)后:25% 3个半衰期(48小时)后:12.5% 5个半衰期(80小时)后:约3.125%

关键结论 非洛地平在22-32小时(1.375-2个半衰期)时,血药浓度会下降至初始的25%-39%左右,而非0。药物完全清除需更长时间,通常以5个半衰期作为“基本清除”的参考标准。

半衰期中等的二氢吡啶类:非洛地平有缓释和控制(11-16h),尼卡地平可静脉或口服(约8h)、尼群地平(约5-8h),尼莫地平可口服或静脉(约3-5h)

半衰期短的二氢吡啶类:硝苯地平,有普通,缓释和控制(2-5h),

缓释片:通过物理结构(如骨架、包衣)延缓药物释放,释药速度先快后慢,近似“匀速递减”,不一定恒定。给药频率通常比普通片剂低(如1天1-2次),但药效持续时间略短于控释片。

控释片:采用特殊技术(如渗透泵、膜控释)使药物以恒定速率释放,释药更精准,接近“零级动力学”。释药更持久,给药频率可能更低(如1天1次),尤其适合需要长期稳定血药浓度的疾病(如高血压、心绞痛)。

苯烷胺类和硫氮卓类结合位点位于细胞膜内侧,二氢吡啶类结合于细胞膜外侧。通过降低通道开放频率来减少钙离子内流,亲水性维拉帕米或地尔硫卓与激活或失活钙离子通道相结合,与开放通道结合,使通道向失活转化。与失活或静息状态通道结合,则阻止两种状态向开放转化。具有疏水性性的二氢吡啶类,与失活通道相结合,延长其失活后需要恢复的时间,因为这一类药物使用依赖性较弱,对心脏自主活动、心率和心脏传导的影响都较小

疏水性药物脂溶性高,易透过细胞膜,更倾向于与失活状态的钙通道结合(因失活通道的疏水环境更适配)。结合后会“延长”通道从失活到恢复的时间,即延缓通道再次激活的速度,从而减少钙离子内流。

使用依赖性:指药物对通道的作用强度与通道的“激活频率”相关(如心脏收缩越频繁,药物作用越强)。疏水性药物与失活通道结合,而失活通道的数量与心脏电活动频率(如心率)关系不大——即使心率快(通道激活频繁),药物对通道的抑制作用也不会显著增强,因此称为“使用依赖性弱”。

失活态的通道数量主要取决于膜电位去极化的时间和程度,而非电活动的频率(如1分钟内心跳多少次)。想象一个自动门:激活态:门打开(允许过人)。失活态:门关闭后自动上锁(即使门是关的,也无法立即打开)。恢复:需钥匙(膜电位复极化)才能解锁,回到可打开的状态。电活动频率:相当于每分钟开关门的次数(如100次/分 vs 60次/分)。失活通道数量:相当于每次关门后上锁的门数量(取决于关门后是否触发上锁机制,与1分钟内关多少次门无关)。

心率受交感神经、迷走神经等调控,也与钙通道激活频率有关。因药物使用依赖性弱,即使心率加快,药物对钙通道的抑制作用不会随心率增加而增强,故心率变化不明显。心脏传导(如房室结传导)依赖钙通道的快速激活。疏水性药物主要作用于失活通道,对正常传导时钙通道的激活过程影响较小,因此不易导致传导阻滞(如房室传导延迟)。

药理作用:

1、使心肌细胞内钙离子减少,可在不影响兴奋除极的情况下,明显降低心肌收缩性,使得兴奋-收缩脱藕脸,降低心肌耗氧。舒张血管平滑肌,使得血压下降,继而使得整体动物中交感神经活性反射性增高,抵消部分负性肌力。硝苯地平这一作用尤为明显,可能超过其负性肌力而表现为正性肌力。

2、窦房结和房室结等慢反应细胞的0期和4期除极均是由钙离子内流引起。他们的传导速度和自律性由钙离子内流决定。因为钙通道阻滞剂能减慢窦房结自律性而减慢心率,对心脏的负性频率和传导作用以维拉帕米和地尔硫卓最强,而硝苯地平扩血管能力强,对窦房结和房室结作用弱还会反射引起心率加快。

3、血管平滑肌肌质网发育较差,血管收缩时所需要的钙离子主要来自细胞外,顾血管平滑肌对钙离子阻滞药很敏感。该类药物主要舒张动脉,对静脉影响较小,动脉中又以冠脉较为敏感,能解除冠脉痉挛,增加冠脉流量及侧枝循环,治疗心绞痛有效。

4、尼莫地平可穿透血脑屏障,扩脑血管能力较强。从而增加脑血管流量。也可扩张外周血管解除其痉挛,可用于治疗外周血管痉挛性疾病。

5、对支气管平滑肌松弛作用明显,较大剂量也能松弛胃肠平滑肌啊、输尿管及子宫平滑肌。

6、抗动脉粥样硬化

7、减少钙离子超负荷对细胞膜的损伤、抑制血小板活化

8、尼卡和非洛在降低血压的同时能明显增加肾血流量,但对肾小球滤过率作用小。

不良反应:与其阻滞钙通道,扩张血管以及心肌抑制作用有关。颜面潮红,头痛、眩晕、恶心、便秘等








高血压 (770)
回复2 4

全部讨论(0)

默认最新
avatar
分享帖子
share-weibo分享到微博
share-weibo分享到微信
认证
返回顶部