全面认识高血压及治疗

降压药物可分为

1、利尿剂 2、钙通道阻滞剂 3、肾上腺素受体阻滞剂 4、肾素血管紧张素系统抑制药 5、交感神经抑制药 6、血管扩张药

目前国内应用广泛或称为第一线抗高血压药物是利尿剂、钙通道阻滞剂、BB、ACEI抑制药、AT1受体阻断药

钙离子通道阻滞剂

离子通道具有两大特性，即离子选择性和门控特性。离子选择包括对离子大小及电荷的选择。在一定条件下，某种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。另一特征是离子的门控特性，离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门开启和关闭的过程称为门控。正常情况下通道大部分处于关闭状态，只有在特定状态通道闸门开启，引起离子跨膜转运。通道包括1、激活，即允许某种离子顺浓度梯度或电位差跨膜转运。2、失活：通道不仅关闭，即使有外来刺激也无法直接进入开放状态 3、关闭：静息的状态，如遇适当刺激即可进入激活状态。在不同状态下通道的蛋白质发生分子构象变化，表现出不用的功能状态。

离子通道基本功能是产生生物电现象（是指生物机体在进行生命活动时所显示出的电现象，其主要表现形式有静息电位和动作电位等），与细胞兴奋性直接相关，同时参与腺体分泌、神经递质释放、肌肉运动、以及学习和记忆等重要的高级神经活动。

钙通道在正常情况下为细胞外钙离子内流的通道，存在于机体各种组织细胞，是调节细胞内钙离子的主要途径。细胞膜上存在两种类型钙通道，即电压门控和配体门控钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q、R。六种类型电压门控钙通道，其中L型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。分布于各种兴奋细胞（包括神经元细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、胃肠道血管泌尿道平滑肌、内分泌细胞）。

配体门控钙通道存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是内钙释放进度胞质的途径。

目前应用于临床的主要是选择性作用于电压依赖性钙离子通道L亚型的药物，而作用于其他亚型的阻滞药仍在研发。选择性作用于L型钙通道药物根据其化学结构特点可分为

1、二氢吡啶类，这类化合物的母核是吡啶环（六元含氮杂环），而“二氢”指的是环上有两个氢原子处于还原状态——即在吡啶环的1、4位碳原子上各增加一个氢原子，形成1,4-二氢吡啶环的基本骨架：包括硝苯地平、尼卡地平、尼群、氨氯、尼莫、拉西地平、非洛地平、贝尼地平。

苯并噻氮卓类：XX硫卓

苯烷胺类：xX帕米

钙通道阻滞剂均能口服吸收，首过效应强（口服药物经胃肠道吸收后，先通过门静脉进入肝脏，若肝脏对药物的代谢能力强，或胆汁排泄量大，就会使药物在肝脏中被大量代谢，最终进入体循环的药量减少）。生物利用度低，以氨氯地平最高，几乎所有的钙通道阻滞剂都在肝脏被降低或灭活，再随肾脏排出。

半衰期长（半衰期是指药物在体内浓度下降一半所需的时间。半衰期长，说明药物从体内清除的速度慢，在血液和组织中停留的时间更久。例如：半衰期为24小时的药物，每天只需服用1次；而半衰期短的药物（如4小时）可能需要每天服用3~4次。药物需经5个半衰期左右才能在体内达到稳态浓度。 举例：半衰期24小时的药物，需约5天（24×5=120小时）才能稳定发挥作用）的二氢吡啶类：氨氯地平（35-50h）拉西地平（8-12h）马尼地平（大于20h）

药物半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，而非完全清除至0的时间。以非洛地平半衰期11-16小时为例：

理论上：药物经5个半衰期后，体内残留量约为初始剂量的3.125%（可视为基本清除）。

若按半衰期16小时计算，5个半衰期为80小时（约3.3天），此时血药浓度接近极低水平，但不会完全为0。

实际上：药物清除遵循一级动力学（指数衰减），浓度会逐渐趋近于0，但数学上不会绝对为0。假设初始血药浓度为100%： 1个半衰期（16小时）后：50%2个半衰期（32小时）后：25% 3个半衰期（48小时）后：12.5% 5个半衰期（80小时）后：约3.125%

关键结论 非洛地平在22-32小时（1.375-2个半衰期）时，血药浓度会下降至初始的25%-39%左右，而非0。药物完全清除需更长时间，通常以5个半衰期作为“基本清除”的参考标准。

半衰期中等的二氢吡啶类：非洛地平有缓释和控制（11-16h），尼卡地平可静脉或口服（约8h）、尼群地平（约5-8h），尼莫地平可口服或静脉（约3-5h）

半衰期短的二氢吡啶类：硝苯地平，有普通，缓释和控制（2-5h），

缓释片：通过物理结构（如骨架、包衣）延缓药物释放，释药速度先快后慢，近似“匀速递减”，不一定恒定。给药频率通常比普通片剂低（如1天1-2次），但药效持续时间略短于控释片。

控释片：采用特殊技术（如渗透泵、膜控释）使药物以恒定速率释放，释药更精准，接近“零级动力学”。释药更持久，给药频率可能更低（如1天1次），尤其适合需要长期稳定血药浓度的疾病（如高血压、心绞痛）。

苯烷胺类和硫氮卓类结合位点位于细胞膜内侧，二氢吡啶类结合于细胞膜外侧。通过降低通道开放频率来减少钙离子内流，亲水性维拉帕米或地尔硫卓与激活或失活钙离子通道相结合，与开放通道结合，使通道向失活转化。与失活或静息状态通道结合，则阻止两种状态向开放转化。具有疏水性性的二氢吡啶类，与失活通道相结合，延长其失活后需要恢复的时间，因为这一类药物使用依赖性较弱，对心脏自主活动、心率和心脏传导的影响都较小

疏水性药物脂溶性高，易透过细胞膜，更倾向于与失活状态的钙通道结合（因失活通道的疏水环境更适配）。结合后会“延长”通道从失活到恢复的时间，即延缓通道再次激活的速度，从而减少钙离子内流。

使用依赖性：指药物对通道的作用强度与通道的“激活频率”相关（如心脏收缩越频繁，药物作用越强）。疏水性药物与失活通道结合，而失活通道的数量与心脏电活动频率（如心率）关系不大——即使心率快（通道激活频繁），药物对通道的抑制作用也不会显著增强，因此称为“使用依赖性弱”。

失活态的通道数量主要取决于膜电位去极化的时间和程度，而非电活动的频率（如1分钟内心跳多少次）。想象一个自动门：激活态：门打开（允许过人）。失活态：门关闭后自动上锁（即使门是关的，也无法立即打开）。恢复：需钥匙（膜电位复极化）才能解锁，回到可打开的状态。电活动频率：相当于每分钟开关门的次数（如100次/分 vs 60次/分）。失活通道数量：相当于每次关门后上锁的门数量（取决于关门后是否触发上锁机制，与1分钟内关多少次门无关）。

心率受交感神经、迷走神经等调控，也与钙通道激活频率有关。因药物使用依赖性弱，即使心率加快，药物对钙通道的抑制作用不会随心率增加而增强，故心率变化不明显。心脏传导（如房室结传导）依赖钙通道的快速激活。疏水性药物主要作用于失活通道，对正常传导时钙通道的激活过程影响较小，因此不易导致传导阻滞（如房室传导延迟）。

药理作用：

1、使心肌细胞内钙离子减少，可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，使得兴奋-收缩脱藕脸，降低心肌耗氧。舒张血管平滑肌，使得血压下降，继而使得整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力。硝苯地平这一作用尤为明显，可能超过其负性肌力而表现为正性肌力。

2、窦房结和房室结等慢反应细胞的0期和4期除极均是由钙离子内流引起。他们的传导速度和自律性由钙离子内流决定。因为钙通道阻滞剂能减慢窦房结自律性而减慢心率，对心脏的负性频率和传导作用以维拉帕米和地尔硫卓最强，而硝苯地平扩血管能力强，对窦房结和房室结作用弱还会反射引起心率加快。

3、血管平滑肌肌质网发育较差，血管收缩时所需要的钙离子主要来自细胞外，顾血管平滑肌对钙离子阻滞药很敏感。该类药物主要舒张动脉，对静脉影响较小，动脉中又以冠脉较为敏感，能解除冠脉痉挛，增加冠脉流量及侧枝循环，治疗心绞痛有效。

4、尼莫地平可穿透血脑屏障，扩脑血管能力较强。从而增加脑血管流量。也可扩张外周血管解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。

5、对支气管平滑肌松弛作用明显，较大剂量也能松弛胃肠平滑肌啊、输尿管及子宫平滑肌。

6、抗动脉粥样硬化

7、减少钙离子超负荷对细胞膜的损伤、抑制血小板活化

8、尼卡和非洛在降低血压的同时能明显增加肾血流量，但对肾小球滤过率作用小。

不良反应：与其阻滞钙通道，扩张血管以及心肌抑制作用有关。颜面潮红，头痛、眩晕、恶心、便秘等