守护大脑与胎盘的“双面高手”：MFSD2A
当我们谈论“生命的守护者”时，大脑的血脑屏障（BBB）和胎盘屏障无疑是其中最重要的两个。而在这两道“生命防线”中，有一个不太被大众熟知却极为关键的分子：脂肪酸转运蛋白 MFSD2A（Major Facilitator Superfamily Domain-containing 2A）。
关键运蛋白 Mfsd2a 的结构模型，来自杜克-新加坡国立大学医学院
这个小小的蛋白质，是大脑获取关键营养的“入口”，也是胎盘细胞融合的“开关”。今天我们就来聊聊MFSD2A这个“双面高手”，是如何在守护我们的大脑和胎儿方面，发挥巨大作用的。
我们都知道DHA（二十二碳六烯酸）是一种重要的ω-3脂肪酸，对胎儿大脑发育、成人认知功能、情绪健康都至关重要。但你是否想过，DHA是如何从食物中进入我们的中枢神经系统的？
答案就是MFSD2A。
图（a）：展示MFSD2A在血脑屏障（BBB）中的作用——转运LPC-DHA进入大脑。
图（b）：展示MFSD2A在胎盘中的作用——与syncytin-2结合，促进合体滋养层（ST）形成[1]。
2014年，瑞士苏黎世大学的研究团队发现，MFSD2A正是大脑血脑屏障中负责“搬运”DHA的主要转运蛋白，它不直接搬运游离的DHA，而是以一种特殊的形式——将DHA包装成溶血磷脂酰胆碱-DHA（LPC-DHA）后运送进入脑组织 [2]。
不仅如此，MFSD2A对“乘客”还有挑剔要求：脂肪酸必须与带有胆碱头部的分子结合，而且脂肪尾巴要足够长（至少14个碳原子）才能被“放行” [3]。
一旦MFSD2A发生突变或功能异常，就可能导致DHA运输中断，从而引起先天性小头症、血脑屏障通透性增加等严重后果 [4][5]。
神奇的是，MFSD2A在胎盘中又扮演了完全不同的角色。
胎盘的形成依赖一种叫“合体滋养层”（syncytiotrophoblast, ST）的特殊结构，这种结构是通过胎盘细胞彼此融合形成的。而这种“细胞融合”过程，需要一种来自远古逆转录病毒的蛋白——syncytin-2 [6]。
2008年，研究发现：syncytin-2的结合受体，正是MFSD2A [7]。
也就是说，在胎盘中，MFSD2A不再是运输者，而是“钥匙孔”——当syncytin-2的“钥匙”插入MFSD2A的“锁”时，触发细胞膜融合，形成胎盘屏障，使母体和胎儿能够有效地进行物质交换，同时也阻隔有害因子。
这种病毒蛋白与人类蛋白的“神秘联姻”，可能是胎盘进化过程中关键的一步。
2022年，科学家借助冷冻电镜技术，首次解析了MFSD2A与syncytin-2之间结合的三维结构，揭示了DHA运输的全过程 [8]。研究者发现，在DHA运输过程中，MFSD2A会经历一套被称为“rock-and-swing（摆动-摇晃）机制”的结构变化：
MFSD2A的“摆动-摇晃”转运模型：Step 1：LPC-DHA通过膜缝隙进入外开放状态的MFSD2A；Step 2：结构变为“外封闭”状态，形成疏水腔体，固定脂肪酸尾；Step 3：蛋白“摇晃”变形，将头部“翻转”至膜内侧；Step 4：尾部释放，LPC-DHA进入内侧膜[1]。
MFSD2A向外开放，LPC-DHA分子通过膜间缝隙进入其中心腔体；
蛋白结构转变，中部形成一个疏水腔体，包裹脂肪酸尾部，同时将极性头部稳定在亲水位点；
蛋白进一步变形，LPC头部“翻转”至细胞内侧，最终将整个分子释放至细胞膜内层。
这个“抓住–翻转–释放”的机制，被认为是生物体安全转运脂质的重要方式 [8]。
有趣的是，类似的结构机制也在其他脂类转运蛋白如LtaA 和 MurJ 中被观察到 [9][10]，这提示脂质跨膜运输可能具有某种“通用模板”。
脑部药物研发最大的难点之一就是如何穿越血脑屏障。由于这道屏障极其严密，许多药物根本无法进入大脑起效。
MFSD2A的研究，提供了一种新的设想：既然MFSD2A能特异性转运LPC-DHA，那么是否可以借助它，将药物“伪装成”LPC形式，从而成功通过BBB？
研究发现，当syncytin-2的SU片段与MFSD2A结合时，可以可控性地抑制DHA转运功能，这说明MFSD2A具有很强的可靶向性与调节潜力 [7]。
这为开发“靶向BBB药物载体”打开了新的研究思路。
我们常说“补DHA有益大脑”，但如果缺乏MFSD2A，即使摄入足量DHA，依然无法有效利用。
这也再次提醒我们：营养不仅要“吃进去”，还要“运进去、用得上”。
对于孕妇、新生儿、老年人这三类对DHA依赖性更高的人群，选择易吸收形式的DHA（如磷脂型DHA），并关注体内是否存在慢性炎症或基因突变，或许更为重要。
MFSD2A，它像一位尽职的边防官员，在大脑的边界上挑选着合适的分子进入； 它也像一枚化学钥匙，开启胎盘细胞融合的大门； 它的结构变化，为我们揭示了脂质穿膜的奥秘； 它更可能成为未来靶向药物设计的突破口。
从微观到宏观，MFSD2A展现了一个小蛋白质的巨大能量，也让我们对“生命的屏障”有了全新的理解。
参考文献：
[3] Quek DQ, et al. J Biol Chem. 2016;291(18):9383–9394.
[5] Alakbarzade V., Hameed A., Quek D. Q., Chioza B. A., Baple E. L., Cazenave-Gassiot A., et al. (2015). A partially inactivating mutation in the sodium-dependent lysophosphatidylcholine transporter MFSD2A causes a non-lethal microcephaly syndrome. Nat. Genet. 47 814–817. 10.1038/ng.3313
[6] Blaise S, de Parseval N, Bénit L, Heidmann T. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:13013–13018. doi: 10.1073/pnas.2132646100.
[7] C. Esnault, S. Priet, D. Ribet, C. Vernochet, T. Bruls, C. Lavialle, J. Weissenbach, & T. Heidmann, A placenta-specific receptor for the fusogenic, endogenous retrovirus-derived, human syncytin-2, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (45) 17532-17537, https://doi.org/10.1073/pnas.0807413105 (2008).
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