（原创）发烧常用的布洛芬，还可以治疗这个！

布洛芬作为解热镇痛的常用药物，被大家广泛熟知。近日，在查看患者病历时（如图1），意外发现布洛芬还有关闭新生儿动脉导管的作用，仿佛打开了一个新世界。下面就一起探讨一下布洛芬除了解热镇痛的新应用。

图一（图片为作者拍摄）

一、何为新生儿动脉导管未闭？

动脉导管在胎儿期负责将血液从肺动脉输送至主动脉，从而使来源于胎盘的动脉血进入体循环并灌注全身，是胎儿循环的重要通道。足月儿生后72 h动脉导管关闭率接近100%，若动脉导管在出生后>72 h仍持续开放，这种情况被称为动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)。由于早产儿动脉导管壁发育尚不成熟，出生后多关闭延迟。而且出生胎龄越小，体重越低，PDA发生率越高。

持续的PDA会引起一系列不良后果，包括发生脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、局灶性肠穿孔及延长通气时间等^[1]。动脉导管持续开放导致部分患儿出现明显的血流动力学障碍，即血流动力学显著（异常）的PDA(hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA)。一般认为，hsPDA需积极处理，而非hsPDA可继续观察。目前，PDA的治疗方法主要包括保守治疗、药物治疗、手术治疗、介入治疗、早期预防性及靶向治疗，但在治疗时机、适宜人群等方面仍存在争议^[1]。

二、药物治疗hsPDA的原理

hsPDA干预性治疗药物主要是环氧化酶抑制剂，包括吲哚美辛、布洛芬和对乙酰氨基酚等。环氧化酶是前列腺素合成过程中的关键酶，该类药物作为环氧化酶抑制剂，通过抑制环氧合酶，减少前列腺素合成，降低前列腺素水平，增强导管平滑肌细胞的收缩，通过降低主动脉、肺动脉之间的压力差，可以实现动脉导管快速关闭^[2]。

吲哚美辛、布洛芬和对乙酰氨基酚都是环氧化酶抑制剂，但环氧化酶存在2个活性位点，即环氧化酶位点和过氧化酶位点。吲哚美辛及布洛芬主要作用于环氧化酶位点发挥作用，为非选择性环氧化酶抑制剂，不仅作用于血管中存在的环氧化酶-2，同时作用于广泛存在于外周血管、消化道及肾脏等处的环氧化酶-1，促进血栓素A2的产生，从而可能引起血小板减少、消化道出血及少尿等不良反应 。而且吲哚美辛与环氧化酶的结合时间比布洛芬的更长，对环氧化酶活性的抑制更持久，其不良反应可能相对更大 。对乙酰氨基酚主要作用于过氧化物酶位点发挥作用，对外周血管、消化道及肾脏的作用较弱，与吲哚美辛和布洛芬相比，较少发生因环氧化酶-1抑制而引起的不良反应^[2]。作用位点的不同可导致不良反应发生强度和频率的差异，从而影响药物的治疗选择。

三、治疗hsPDA，这三种药物如何使用？

目前hsPDA治疗有多种可供选择的治疗方案，但对于各种治疗方案的风险和益处尚存在一定争议，尚缺乏标准化的治疗共识。下面逐一讨论。

1、布洛芬

目前布洛芬是治疗hsPDA最为常用的药物。布洛芬有口服剂型、静脉注射剂、栓剂3种剂型，但栓剂不易调整剂量，在新生儿中使用受限，口服和静脉注射是常用的给药途径。在广东省药学会《超药品说明书用药目录（2024年版新增用法）》中，布洛芬（混悬液、注射液）可用于治疗早产儿动脉导管未闭^[3]。多项研究显示，不同给药途径的布洛芬对hsPDA的关闭率及短、远期不良影响尚不明确，这可能与不同研究中，样本量、干预时机和治疗疗程等可能存在差异有关^[4]。

用药剂量方面，布洛芬治疗hsPDA有两种治疗剂量方案，标准剂量布洛芬一般是第1剂10 mg/kg，第24小时及48小时各5 mg/kg；高剂量布洛芬一般是第1剂20 mg/kg，第24小时及48小时各10.0 mg/kg ，口服和静脉剂量相同^[5]。有研究显示^[2,4]，高剂量布洛芬较标准剂量布洛芬治疗hsPDA疗效更佳，安全性良好，具有更高的风险获益比。分析其原因可能与标准剂量组PDA关闭率较低，PDA开放持续时间较长，分流量较大相关。

2、对乙酰氨基酚

Hammerman等人在2011年首次报道了一个胎龄为26周的超早产儿在布洛芬治疗失败后经口服对乙酰氨基酚成功关闭hsPDA的病例，自此对乙酰氨基酚治疗PDA展开广泛研究。欧美国家已将对乙酰氨基酚列为sPDA早产儿的首选用药。对乙酰氨基酚通常在吲哚美辛或布洛芬无效或存在禁忌证的情况下考虑选用，相对而言使用频率较低^[1]。

对乙酰氨基酚用于治疗hsPDA的用药剂量时每次15mg/kg，每6小时1次口服，连续3天，必要时口服第二疗程^[5]。前面已提出，对乙酰氨基酚与吲哚美辛和布洛芬不同，作用于过氧化物酶位点，其血小板减少、消化道出血及少尿等不良反应较少，这是其优势之一。另外试验表明在过氧化物酶水平下降时，对乙酰氨基酚对前列腺素E2的抑制作用增加，在多种条件下对乙酰氨基酚更适合应用于hsPDA的治疗。大量研究表明对乙酰氨基酚在hsPDA早产儿中的疗效与布洛芬相当，且其不良反应如消化道出血、黄疸等均较少^[6]。但需注意的是，对乙酰氨基酚治疗PDA的推荐剂量高于用于退热止痛的剂量，因此在治疗前后需对肝功能进行监测，以评估药物的肝毒性。

总体而言，对乙酰氨基酚在治疗PDA上很有应用前景，但现有成果多基于小样本、回顾性调查，因此还需要进一步研究，以确定首剂最佳给药时间、疗程长度、给药途径。

3、吲哚美辛

吲哚美辛是最早应用于治疗hsPDA的药物，目前国内仅有口服制剂，剂量如下^[4]。

吲哚美辛与布洛芬作用机制一致，与布洛芬相比，有研究称^[7,8]：两者治疗PDA早产儿均可促进动脉导管关闭，由于吲哚美辛的有效血药浓度安全范围较窄，且具有一系列不良反应，而布洛芬不良反应更少，安全性较好，故现吲哚美辛治疗hsPDAde 地位较低。

四、总结

    目前吲哚美辛、布洛芬和对乙酰氨基酚均可以治疗hsPD，但对于这三种药物治疗方案的风险和益处尚存在一定争议，尚缺乏标准化的治疗共识。吲哚美辛由于不良反应较多，现已较少用于hsPDA的治疗，其地位逐渐被布洛芬所取代。不同给药途径（口服、静脉）布洛芬治疗hsPDA的优劣性尚不能明确和统一；相对于标准剂量，高剂量布洛芬治疗hsPDA可能会获得更高的风险获益比。随着研究的深入，作用于过氧化物酶位点的对乙酰氨基酚治疗hsPDA与布洛芬相当，不良反应更少，但目前样本量较少，需进行进一步研究以判断其优越性。

参考文献：

[1] 张雨寒,高淑强,巨容.超早产儿及超低出生体重儿动脉导管未闭的治疗现状及进展[J].中国临床研究,2025,38(01):146-150.

[2] 王乐瑶,徐思媛,高翔羽. 早产儿动脉导管未闭不同药物治疗方案的研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志,2024,39(08):633-636.

[3] 广东省药学会.超药品说明书用药目录（2024年版新增用法）[J].今日药学,2024,34(7):481-93.

[4] 曾婧婕,侯齐书,叶继锋,等.布洛芬不同给药策略治疗早产儿动脉导管未闭的临床研究[J].儿科药学杂志,2025,31(02):44-48.

[5] 新生儿与婴幼儿用药手册/李燕等主编.—北京：中国协和医科大学出版社，2022.10

[6] 王瑞娟,康菊梅,徐宝花.分析标准化药物治疗症状性动脉导管未闭对早产儿预后的影响[J].系统医学,2024,9(21):133-136.

[7] 黄栋钦,肖建佳,胡伟滨,等.口服布洛芬混悬液与吲哚美辛治疗早产儿动脉导管未闭的疗效和安全性对比[J].临床合理用药杂志,2021,14(05):138-139.

[8] 梁颖娜,包莉娜,李立新.吲哚美辛肠溶片与布洛芬口服治疗早产儿动脉导管未闭的效果及对血清FC、cTnT、CK-MB水平的影响[J].中国医学创新,2020,17(10):53-56.