肝癌治疗新靶点：TREM2与巨噬细胞的“双刃剑”效应

在肿瘤免疫治疗领域，巨噬细胞一直是一个备受关注的角色。它们既可以是抗癌的“盟友”，也可能成为癌细胞的“帮凶”。这种“双刃剑”特性让科学家们既爱又恨。然而，最近一项由新疆石河子大学医学院王良海、侯隽团队发表的研究，为我们揭示了巨噬细胞在肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）中的促癌机制，并提出了一个新的治疗靶点——TREM2。这一发现可能会为肝癌治疗带来新的曙光。

巨噬细胞：抗癌战场上的“双刃剑”

巨噬细胞是免疫系统的重要组成部分，它们的主要任务是吞噬和清除病原体、死亡细胞以及异物。在肿瘤微环境中，巨噬细胞可以分化为两种不同的表型：M1型巨噬细胞具有抗肿瘤活性，而M2型巨噬细胞则倾向于促进肿瘤生长和免疫抑制。因此，调节巨噬细胞的表型和功能，一直是肿瘤免疫治疗的重要方向之一。

然而，肝细胞癌（HCC）是一种免疫抑制性极强的肿瘤，其肿瘤微环境中存在大量促癌的巨噬细胞。这些巨噬细胞不仅无法有效清除癌细胞，反而通过多种机制促进肿瘤生长和转移。石河子大学的研究团队发现，表达TREM2的巨噬细胞在HCC中扮演了重要的促癌角色。

TREM2：巨噬细胞的促癌“开关”

TREM2是一种在髓系细胞（如巨噬细胞）表面表达的受体蛋白，近年来被认为是调节巨噬细胞功能的重要靶点。然而，关于TREM2在肝癌中的作用一直存在争议。一些研究表明TREM2可能具有抑癌作用，但石河子大学的研究团队通过一系列实验，揭示了TREM2在HCC中的促癌机制。

研究团队首先利用DEN联合CCl4诱导的小鼠HCC模型，通过免疫组化分析发现，肿瘤组织中TREM2+细胞的数量显著高于周围正常组织。进一步的实验表明，敲除小鼠的Trem2基因后，HCC细胞的成瘤能力显著降低，且肿瘤内CD8+ T细胞的浸润明显增加。CD8+ T细胞是免疫系统中重要的抗肿瘤细胞，它们能够识别并杀死癌细胞。因此，TREM2的缺失可能通过增强CD8+ T细胞的浸润，抑制了肿瘤的生长。

相反，当研究团队让巨噬细胞过表达TREM2时，CD8+ T细胞的浸润显著减少，这表明TREM2在巨噬细胞中具有抑制T细胞浸润的作用。此外，研究还发现TREM2的表达水平与转录因子TGF-β1的表达水平呈正相关。TGF-β1是一种已知的免疫抑制因子，其高表达不利于HCC患者的预后。实验结果表明，TGF-β1能够上调促癌的TREM2+巨噬细胞的比例，从而进一步增强肿瘤的免疫抑制能力。

巨噬细胞与癌细胞的“邪恶联盟”

除了抑制T细胞浸润外，TREM2+巨噬细胞还通过另一种机制促进HCC的进展——增强癌细胞的糖酵解能力。糖酵解是癌细胞获取能量的重要途径，增强糖酵解能力可以使癌细胞在缺氧的肿瘤微环境中更好地生存和增殖。

研究团队发现，TREM2+巨噬细胞能够通过分泌白介素-1β（IL-1β），上调HCC细胞中糖酵解关键酶丙酮酸激酶M（PKM）的表达水平。这种上调使得HCC细胞的糖酵解能力增强，从而促进了肿瘤的生长和耐药性。因此，TREM2不仅通过调节免疫细胞的功能，还通过直接作用于癌细胞的代谢，促进了HCC的进展。

临床应用的前景与挑战

石河子大学的研究为我们揭示了TREM2在HCC中的促癌机制，为未来的治疗提供了新的靶点。通过抑制TREM2的功能，可以增强T细胞的抗肿瘤活性，同时削弱癌细胞的糖酵解能力，从而达到抑制肿瘤生长的目的。然而，从实验室到临床应用，仍面临诸多挑战。

首先，TREM2在不同肿瘤类型中的作用可能存在差异。虽然在HCC中TREM2表现出促癌作用，但在其他肿瘤中可能具有不同的功能。因此，在开发TREM2抑制剂时，需要充分考虑其在不同肿瘤中的作用机制。

其次，TREM2抑制剂的开发需要考虑其潜在的副作用。由于TREM2在多种髓系细胞中表达，抑制其功能可能会影响正常的免疫反应。因此，在临床应用中，需要仔细评估TREM2抑制剂的安全性和特异性。

最后，TREM2抑制剂的疗效可能需要与其他治疗方法联合使用。HCC是一种复杂的肿瘤，其进展受到多种因素的影响。因此，未来的研究需要探索TREM2抑制剂与其他免疫治疗、靶向治疗或化疗药物的联合应用，以达到最佳的治疗效果。

结语：点亮肝癌治疗的新希望

石河子大学的研究揭示了TREM2在HCC中的促癌机制，为肝癌治疗提供了新的靶点。虽然目前还不能直接应用于临床，但这一发现为未来的治疗提供了新的思路。对于临床医生来说，这一研究提醒我们在关注肿瘤细胞本身的同时，也不要忽视肿瘤微环境中免疫细胞的作用。未来，我们期待更多的研究能够进一步验证TREM2在HCC中的作用机制，并开发出有效的治疗策略，为肝癌患者带来新的希望。

参考文献：

Hanrui, Guo., Meiling, Wang., Caiya, Ni., Chun, Yang., Chunxue, Fu., Xiaoman, Zhang., Xueling, Chen., Xiangwei, Wu., Jun, Hou., Lianghai, Wang.(2025). TREM2 promotes the formation of a tumor-supportive microenvironment in hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res, 44(1), 0. doi:10.1186/s13046-025-03287-w