EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析
肺癌的发病率在全球高居首位，是癌症死亡的首要原因［1］。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，约占所有肺癌的85%［2］。表皮生长因子受体（EGFR）的异常激活可以通过启动MAPK、PI3K-AKT及STAT3/5等信号通路促进细胞的增殖及转移［3］。EGFR作为NSCLC常见的致癌驱动基因，尤其是在不吸烟的亚洲女性肺腺癌患者中，EGFR突变率高达67%［4］，其中EGFR 19外显子的缺失突变和EGFR 21外显子L858R突变是常见的突变类型，约占EGFR突变的90%［5］。因此，针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的开发使NSCLC的传统治疗模式产生了巨大变革。
既往众多临床试验表明，EGFR-TKI的一线治疗疗效优于传统的含铂双药化疗，使中位无进展生存期（PFS）延长至9~19个月，且毒副作用发生率更低，因其良好的疗效及较高的耐受性，EGFR-TKI已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗［5-6］。然而，EGFR-TKI的治疗效果在不同患者间有显著差异，无论初始的治疗效果如何，绝大多数患者会不可避免地出现获得性耐药，尤其是第三代EGFR-TKI耐药后机制更复杂且耐药后无标准的治疗方案［7］，这给一线治疗的长期获益带来巨大挑战。究其原因，考虑为EGFR突变的NSCLC具有显著的肿瘤异质性，EGFR野生型及突变型细胞亚群可以存在于同一原发NSCLC中，EGFR突变的细胞亚群中可能携带不同的共突变［8］。具有不同遗传背景的细胞亚群对不同的治疗药物敏感。因此，覆盖各种亚群提高肿瘤的缓解率及防止耐药性产生的优化治疗策略成为研究重点，在无新药上市之前，对联合治疗的模式进行探索确有必要。
化疗作为传统的治疗方式，直接杀死肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明化疗与EGFR-TKI的联合治疗可以延缓获得性耐药的产生，培美曲塞可以通过抑制胸苷酸合成酶介导的胸苷酸代谢，延缓吉非替尼的耐药［9］。LA MONICA等［10］研究表明培美曲塞可减少EGFR T790M突变及上皮-间质转化介导的EGFR-TKI耐药。既往多项研究表明，年龄、吸烟史、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、种族、脑转移、EGFR突变类型等多种临床病理特征是影响不同治疗效果的相关因素［11-12］。众多临床研究在一线环境中证实EGFR-TKI联合化疗可延长患者的PFS，但对于总生存期（OS）的获益并未取得一致的结果，且对于合并脑转移患者的生存获益尚存在争议。本研究旨在回顾已发表的随机对照试验，系统评价联合治疗的生存获益，并根据临床特征进行亚组分析，以期确定联合治疗的潜在获益人群，为临床治疗方案的个体化选择提供客观依据。本研究PROSPERO注册号为CRD42023474650。
1 资料与方法
1.1 检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库发布的所有符合EGFR-TKI联合化疗对比单药EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者疗效及安全性的文章，检索关键词包括“Carcinoma，Non-Small-Cell Lung、non small cell lung cancer、NSCLC、EGFR、epidermal growth factor receptor、Tyrosine Kinase Inhibitors、chemotherapy、Pemetrexed、Cisplatin、Nidaplatin、Gemcitabine、Carboplatin、first-line、combined、randomized controlled trial”等以及多个相关主题词。为了更全面地检索相关文章，同时审查原始研究中引用的参考文献。检索时间为建库至2023年11月。PubMed检索策略可扫描本文首页二维码查看。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型：英文发表的随机对照试验。
1.2.2 研究对象：经病理学诊断的未经系统全身治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者。
1.2.3 干预措施：试验组为EGFR-TKI联合标准化疗，对照组为单纯EGFR-TKI治疗。
1.2.4 结局指标：主要结局为PFS、OS；次要结局为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）；安全性为≥3级不良反应（AEs）发生情况。
1.3 排除标准
（1）研究中不包括EGFR-TKI联合化疗；（2）非一线治疗；（3）文献类型为回顾性研究、综述、病例报告、基础实验、荟萃分析、会议摘要或非英文出版物；（4）缺少完整数据或全文。
1.4 文献筛选及数据提取
由2名研究者根据纳入、排除标准独立进行文章筛选及数据提取，若提取过程中出现分歧，则由更高职称研究者第三方谨慎协商判定。提取数据如下：第一作者、试验名称、试验设计、发表年份、国家、治疗方案、样本量、临床特征（EGFR突变类型、性别、年龄、吸烟史、基线ECOG评分、脑转移、肝转移、组织学类型、临床分期）、疗效（PFS、OS、ORR、DCR）以及毒副作用（≥3级AEs）。若文章中未提供部分信息，则尝试联系研究作者以获取更多信息，如果仍无法获得，描述为未报告（not reported，NR）。
1.5 结局评估
根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估［13］，疗效分为完全缓解（ CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。ORR=（CR+PR）/总例数×100%；DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。
1.6 偏倚风险评估
使用Cochrane系统评价手册5.1.0中推荐的偏倚风险评估工具对纳入的随机对照试验进行质量评估，主要包括7项内容：随机序列的生成、分配隐藏、受试者及研究者的盲法、研究结果评估的盲法、结局数据的完整性、研究结果的选择性报告以及其他偏倚来源。由2名研究者根据评价标准独立进行质量评估，若汇总时出现分歧则协商解决。
1.7 统计学分析
使用RevMan 5.4.1版本进行数据分析，生存资料采用风险比（HR）、二分类资料应用优势比（OR）表示并计算95%可信区间（CI）。研究间异质性采用χ2检验或I2值进行评估，若P>0.05或I2<50%，则采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型。若研究间存在显著异质性，应用Stata 16MP版本进行逐一剔除的敏感性分析确定异质性来源。根据EGFR突变类型、基线有无脑转移以及其他临床特征进行亚组分析，以P<0.05为差异有统计学意义。对PFS、OS绘制漏斗图进行发表偏倚分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得2 205篇相关文献，剔除重复文献后剩余1 685篇文献；通过阅读标题及摘要后，剩余107篇文献；最后经阅读全文最终纳入10项研究，包括12篇文献［14-25］，其中YANG等［16］、CHENG等［21］分别报告同一试验NCT01469000的PFS和OS，MIYAUCHI等［15］和HOSOMI等［18］分别报告同一试验NEJ009的PFS和OS。
2.2 纳入文献的主要特征
10项研究［14-25］共包括2 029例患者（试验组：1 049例；对照组：980例），亚洲及非亚洲人群均被纳入研究。其中6项研究［14-21］比较吉非替尼联合以培美曲塞为基础的化疗与吉非替尼作为一线治疗的疗效，2项研究［22-23］比较埃克替尼联合化疗对比单药埃克替尼的疗效，1项研究［24］分析厄洛替尼联合化疗的疗效，FLAURA2研究［25］分析三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗对比单药奥希替尼的疗效。所有研究描述了纳入患者的EGFR突变类型；4项研究［14-15，17-18，25］分析了脑转移患者联合治疗的疗效。
2.3 纳入研究的偏倚风险评估
运用Cochrane系统评价手册中的偏倚风险评估工具对纳入的10项研究进行评估，在RevMan 5.4.1中构建了偏倚风险图及汇总表，结果显示所有纳入的研究偏倚风险较低。
2.4 Meta分析
2.4.1 PFS：纳入的10项研究［14-25］均报告了PFS，研究间异质性较低（I2=8%，P=0.37），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与EGFR-TKI单药治疗相比，EGFR-TKI联合化疗可延长EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.49~0.60，P<0.000 01）。
7项研究［14-19，21，23，25］报告了EGFR 19Del突变人群的PFS，研究间异质性较低（I2=10%，P=0.35），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与EGFR-TKI单药治疗相比，EGFR-TKI联合化疗可延长携带EGFR 19Del突变晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.46~0.62，P<0.000 01）。6项研究［14-16，18-19，21，23，25］报告了EGFR L858R突变人群的PFS，研究间异质性较低（I2=0，P=0.63），采用固定效应模型进行分析，结果显示，与EGFR-TKI单药治疗相比，EGFR-TKI联合化疗可延长携带EGFR L858R突变晚期NSCLC患者的PFS（HR=0.54，95%CI=0.45~0.66，P<0.000 01）。
4项研究［14-15，17-18，25］共纳入539例基线脑转移患者，研究间异质性较低（I2=0，P=0.53），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，在伴随脑转移患者中，与单药EGFR-TKI治疗相比，EGFR-TKI联合化疗可延长患者的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34~0.52，
P<0.000 01）；5项研究［15，17-18，22-23，25］报告了基线无脑转移患者的PFS，共涉及1 106例患者，研究间异质性较低（I2=0，P=0.41），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，在基线无脑转移患者中，与单药EGFR-TKI治疗相比，EGFR-TKI联合化疗可延长患者的PFS（HR=0.62，95%CI=0.53~0.72，P<0.000 01）。另外，与基线无脑转移患者相比，基线脑转移患者在EGFR-TKI联合化疗中有更显著的PFS获益，差异有统计学意义（P=0.005）。
此外，还根据性别、年龄、基线ECOG评分、吸烟状况、是否亚洲人群分为不同亚组进行Meta分析，结果显示在所有亚组中EGFR-TKI联合化疗可延长患者的PFS（P<0.05）。其中在年龄<65岁亚组中，研究间存在中等异质性（I2=65%，P=0.01），敏感性分析表明排除任一研究后结果依旧稳健。
2.4.2 OS：纳入的9项研究［14-24］报告了OS的结果且均是分析一代EGFR-TKI联合化疗的疗效。研究间异质性较低（I2=38%，P=0.11），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与EGFR-TKI单药治疗相比，EGFR-TKI联合化疗可延长患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.59~0.79，P<0.000 01）。
在基于NSCLC患者携带的EGFR突变类型进行的亚组分析中，EGFR-TKI单药治疗和EGFR-TKI联合化疗的OS比较，差异均无统计学意义（EGFR 19Del亚组：HR=0.59，95%CI=0.31~1.12，P=0.11；EGFR L858R突变亚组：HR=0.88，95%CI=0.63~1.21，P=0.43）。其中，关于EGFR 19Del亚组患者的OS分析异质性较高，但考虑仅纳入2项研究［14-15，18］，未进行敏感性分析，考虑研究间异质性与纳入患者类型有关，HOU等［14］研究仅涉及基线脑转移患者。
2项研究［14-15，18］报告基线脑转移患者的OS结果，3项研究［15，22-23］报告基线无脑转移患者的OS结果。Meta分析结果显示，在基线脑转移患者中，与EGFR-TKI单药治疗相比，EGFR-TKI联合化疗可延长患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.51~0.94，P=0.02）；而在基线无脑转移患者中，EGFR-TKI单药治疗和EGFR-TKI联合化疗的OS比较，差异无统计学意义HR=0.79，95%CI=0.63~1.00，P=0.05）。
8项研究［14-23］报告了亚洲人群的OS结果，研究间存在中等异质性（I2=45%，P=0.08），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，在亚洲人群中，与单药EGFR-TKI相比，EGFR-TKI联合化疗可延长患者的OS（HR=0.69，95%CI=0.60~0.80，P<0.000 01）。
2.4.3 ORR：10项研究［14-25］报告了ORR。研究间异质性较低（I2=0，P=0.62），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与单纯EGFR-TKI组相比，EGFR-TKI联合标准化疗组可提高EGFR突变晚期NSCLC患者的ORR（OR=1.95，95%CI=1.57~2.42，P<0.000 01）。
2.4.4 DCR：7项研究［14，16，19，20-23，25］报告了DCR。研究间异质性较低（I2=0，P=0.57），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与单纯EGFR-TKI组相比，EGFR-TKI联合标准化疗组可提高EGFR突变晚期NSCLC患者的DCR（OR=1.76，95%CI=1.13~2.74，P=0.01）。
2.4.5 安全性：纳入的10项研究［14-25］均报告了≥3级AEs。两组在肝功能障碍/转氨酶升高（P=0.43）及皮疹（P=0.50）发生率比较，差异无统计学意义。EGFR-TKI联合化疗白细胞减少（OR=8.00，95%CI=2.02~31.75，P=0.003）、中性粒细胞减少（OR=10.18，95%CI=2.42~42.78，P=0.002）、贫血（OR=11.02，95%CI=4.26~28.47，P<0.000 01）、血小板减少（OR=10.42，95%CI=3.14~34.60，P=0.000 1）、厌食（OR=5.30，95%CI=2.1~13.38，P=0.000 4）以及腹泻（OR=2.26，95%CI=1.31~3.92，P=0.003）发生率高于EGFR-TKI单药治疗。EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的≥3级AEs总体发生率高于单纯EGFR-TKI治疗，差异有统计学意义（OR=4.25，95%CI=2.74~6.61，P<0.000 01）。
2.5 发表偏倚及敏感性分析
因为纳入的研究数量有限（n=10），未采用Egger's检验探索发表偏倚来源，运用漏斗图进行PFS及OS的发表偏倚检测，结果显示每项研究的分散点基本均匀对称分布在倒漏斗图中，表明存在发表偏倚的可能性较小。另外，还针对异质性较高的结果（I2>50%），进行逐一剔除的敏感性分析，结果显示，除安全性分析中肝功能障碍/转氨酶升高亚组结果不稳健外，其余结果指标均提示稳健，肝功能障碍/转氨酶升高亚组的异质性来源可能是NEJ009研究［15，18］，因为该组中单药EGFR-TKI的肝功能障碍发生率高于联合治疗组，排除该研究后，其结局依旧稳健。
3 讨论
NSCLC的发病率仍然呈上升趋势，尤其是新型抗肿瘤药物开发以来，患者有效生存期的延长，不可避免地发生继发性耐药，成为癌症相关死亡的首要原因，为全球带来巨大的社会经济负担。众多学者为克服这一困境，对多种联合治疗方案进行探索，临床前研究表明，细胞毒性药物与EGFR-TKI的联用可协同诱导细胞死亡并且抑制血管内皮生长因子诱导的异常血管生成，从而达到改善瘤内药物递送的目的［26］。目前在全球已经进行了多项随机对照试验评估EGFR-TKI联合化疗在一线环境中的疗效及安全性。
为了更好地了解联合治疗的疗效，本研究纳入10项研究评估EGFR-TKI联合化疗对比单药EGFR-TKI对EGFR突变晚期NSCLC的疗效及安全性，同时根据临床病理特征进行亚组分析，结果表明EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单药显著改善了NSCLC患者的ORR及DCR，延长了患者的PFS及OS。与WU等［27］关于一代EGFR-TKI的荟萃分析结果一致，特别指出双药化疗及同步化疗与更好的OS获益相关。但ZHU等［28］荟萃分析未显示出联合治疗组的DCR及OS获益。分析这一原因可能是后者纳入的样本量较少，后续治疗强度欠佳，并未严格限制EGFR突变群体等导致最终OS获益不明显。既往研究表明，在化疗联合EGFR-TKI和单药EGFR-TKI治疗组中获得性EGFR T790M突变的发生率相似，而且后续应用三代EGFR-TKI的PFS在两组之间也没有统计学差异［14］，这可能是一线PFS获益最终转化为OS获益的潜在原因。
EGFR 19Del与EGFR L858R突变的患者是两个不同的疾病群体，既往有研究表明，奥希替尼和一代EGFR-TKI的联合化疗分别是EGFR 19Del与EGFR L858R突变的晚期NSCLC患者的首选一线治疗［29］。本研究分析数据也同样支持上述结果，两个亚组在联合治疗组均可以获得显著的PFS获益且两亚组之间无显著差异，尽管与携带EGFR L858R突变的患者相比，携带EGFR19Del的NSCLC患者有更好的OS获益趋势但差异均无统计学意义（HR=0.59与0.88）。然而MOSCA等［30］荟萃分析表明，EGFR 19Del的患者在单药三代EGFR-TKI治疗中可以获得显著PFS及OS的获益（OS：HR=0.67，95%CI=0.51~0.87），在携带EGFR L858R突变的患者中三代EGFR-TKI无明显的OS获益，而本研究表明联合治疗组可以降低携带EGFR L858R突变患者12%的死亡风险（HR=0.88与1.00）。因此，三代EGFR-TKI似乎是携带EGFR 19Del NSCLC患者的优选治疗方案，而对于EGFR L858R突变的患者EGFR-TKI联合化疗方案可能疗效更好，但是总体来说，携带EGFR L858R突变晚期NSCLC患者预后更差。EGFR 19Del与EGFR L858R突变NSCLC患者之间的不同基因组景观可以间接解释这一现象。既往研究表明，在一、二代EGFR-TKI治疗进展后，与携带L858R突变的患者相比，携带EGFR19DeL的患者，尤其是E746_A750del亚型的患者具有更高的获得性T790M突变频率，以至于后线治疗中奥希替尼的应用促进更好的OS［31-32］。而EGFR L858R突变的患者更易携带伴随突变［33］，从而导致肿瘤异质性增加或者生存信号通路的旁路激活，对生存产生负面影响。化疗可以减少EGFR-TKI治疗对于细胞亚群的选择性压力，非选择性杀伤预先存在的部分耐药细胞群并且可以上调转化生长因子α（TGF-α）表达和释放，促进EGFR通路的激活从而增加EGFR-TKI的抗肿瘤作用［34］。既往多项回顾性研究也表明，合并肿瘤蛋白p53（TP53）突变或肿瘤突变负荷增加是单药EGFR-TKI治疗疗效欠佳的预测因子，强化的一线治疗，如联合化疗可能是该类型患者的有效治疗方式［35-37］。此外，ZHOU等［38］研究发现与EGFR 19DeL患者相比，携带EGFR L858R突变的患者存在更高水平的基线程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）表达及CD8+耗竭T淋巴细胞浸润，导致对EGFR-TKI的治疗效果欠佳，但对免疫治疗联合抗血管生成治疗的敏感性可能更高。因此，基于分子检测技术的发展，在未来根据基因组景观及免疫学微环境给予患者个体化的联合治疗方案以及寻找EGFR-TKI联合化疗的最佳获益人群是未来研究的重点。
脑转移是单药EGFR-TKI疗效不良的预测因子，目前三代EGFR-TKI因其优越的颅内疗效已被欧洲肿瘤内科学会推荐为EGFR阳性NSCLC脑转移患者的首选一线治疗［39］。然而，在FLAURA及FLAURA中国研究中基线脑转移患者应用三代EGFR-TKI的OS获益均不显著［40-41］。一项荟萃分析也表明在脑转移亚组中，相比于一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI并未带来OS获益（HR=0.88，95%CI=0.65~1.21）［30］。本研究结果可能为基线脑转移患者提供了一种潜在替代的一线治疗方案，在基线伴有脑转移的患者应用EGFR-TKI联合化疗具有更好的PFS（HR=0.42，95%CI=0.34~0.52，P<0.000 01）及OS获益（HR=0.69，95%CI=0.51~0.94，P=0.02）。此外，既往多项荟萃分析表明，在基线脑转移患者中，EGFR-TKI联合抗血管生成也没有带来OS获益（HR=0.69，95%CI=0.46~1.02，P=0.06）［30，42］，因此，一代EGFR-TKI联合化疗可能是基线脑转移患者的最佳一线治疗选择，但应该谨慎解读这一结果，因为样本量较少，仅涉及两项研究，仍需大型前瞻性研究进一步验证。
亚裔及非亚裔患者在EGFR突变频率、疾病特点、对治疗的反应中存在明显差异［43］。本研究根据亚裔及非亚裔进行亚组分析，结果显示在联合治疗过程中两亚组均有显著的PFS获益。此外，在亚洲人群中，联合治疗组也与更好的OS相关。研究表明EGFR突变晚期NSCLC患者应用EGFR-TKI联合化疗一线治疗的反应不受种族的影响。在FLAURA研究中［40］，预先分层的亚洲及非亚洲患者中无进展生存风险比也相似，然而，在死亡风险比方面，两亚组之间却存在巨大差异（亚洲组：HR=1.00，95%CI=0.75~1.32；非亚洲组：HR=0.54，95%CI=0.38~0.77），这一结局可能与社会经济因素或医疗保健差异等有关。因此，对于亚洲患者来说，一代EGFR-TKI联合化疗可能是三代EGFR-TKI一线治疗的潜在替代方案，尤其是对于医疗保健不完善或相对贫困的国家。
在严重不良反应的分析中，与单药EGFR-TKI相比，联合治疗组显著增加了≥3级AEs发生率（P<0.000 01），尤其是血液学相关毒性的发生率更高，其次是胃肠道毒性，这与既往报道的化疗所致的常见毒副作用类似，可能与细胞毒性药物非选择性抑制细胞增殖有关。在EGFR-TKI引起的毒性方面，如≥3级皮疹及肝功能障碍无显著差异，说明化疗并没有增加EGFR-TKI的毒性。除了联合治疗方案探索之外，如何准确管理增加的毒副作用，也是需要重视的问题。目前已有多种药物治疗措施来治疗特异性毒副作用，而开发新型靶向药物特异性载体可能成为提高疗效并减轻毒副作用发生的潜在方法。几项临床前研究已经证明通过药物修饰增加药物的选择性递送，可以减少毒副作用的发生。为提高靶病灶的选择性及渗透性，ZHU等［44］研究团队将串联纳米胶束Angiopep-2与多西紫杉醇结合促进了化疗药物的渗透及肿瘤细胞摄取，增强了神经胶质瘤的杀伤作用，提供了高效且特异性的化疗且几乎没有毒副作用。LI等［45］将索拉非尼与载脂蛋白E肽交联修饰形成新型ApoE-Ms-SF用于治疗肝细胞癌，体外细胞试验表明可以通过增加靶病灶的药物浓度、延长循环时间等增强血管生成的抑制作用、促进肿瘤细胞凋亡并减少毒副作用的发生。因此，相信针对EGFR-TKI的靶向纳米药物的开发，可以为患者带来高效减毒的新方案。
本研究仍有一些局限性：（1）纳入的研究有限，仅1篇关于三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗疗效的研究，未对一代EGFR-TKI联合化疗与三代EGFR-TKI联合化疗进行亚组分析；（2）本研究的结果，尤其是亚组分析，仅涉及纳入研究的部分患者且各研究之间的分层因素不同，这可能对结果产生影响；（3）OS的结果可能会因为后线治疗方案的选择或治疗强度而受到影响，而本研究并不能对此进行分析；（4）可能某些特定亚组适合联合治疗，但纳入的某些研究未对这些亚组进行事前设定，而且治疗方案之间的疗效比较仅是HR值之间的间接比较，这可能会影响亚组分析的结果；（5）两项研究的HR及95%CI是根据TIERNEY等［46］提出的方法推导的，可能不具有直接从原始研究的生存曲线中提取数据的准确性。
4 小结
在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，与单药EGFR-TKI相比，EGFR-TKI联合化疗可显著延长患者的PFS、OS，并改善ORR、DCR。联合治疗的严重毒副作用发生率有所增加，尤其是血液学相关毒副作用，但可耐受。临床特征的亚组分析表明，与基线非脑转移患者相比，基线脑转移亚组联合治疗有更好的PFS及OS获益，而年龄、ECOG评分、性别、种族、吸烟史等临床特征与PFS获益无显著关系。对于基线脑转移、携带EGFR L858R突变以及亚洲患者来说，EGFR-TKI联合化疗可能是标准一线治疗的潜在替代治疗方案，而对于携带EGFR 19Del的患者三代EGFR-TKI能够带来更大的OS获益，仍是首选治疗方案。在未来应该将EGFR突变类型、基线脑转移、种族、合并TP53突变、肿瘤突变负荷等作为预先分层因素进行大型前瞻性临床研究验证研究结果，从而指导临床的一线治疗选择。
参考文献略
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