靶向SRSF1：抗癌的“一石二鸟”策略

最近，《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上发表了一篇来自复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队的研究文章，揭示了靶向剪接因子SRSF1的双重抗癌机制。这项研究不仅为癌症治疗提供了新的靶点，还展示了通过调节免疫细胞和癌细胞的双重作用来实现抗癌效果的新思路。

SRSF1：一个关键的剪接因子

在细胞内，剪接因子是一类能够调控基因剪接过程的蛋白质。它们通过选择性地剪接基因的不同片段，影响蛋白质的合成和功能。SRSF1（丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子1）是这类因子中的重要成员，它在多种癌症中被发现过表达，但其具体作用机制一直未被完全阐明。

樊嘉院士团队的研究发现，SRSF1不仅影响癌细胞的生长和代谢，还对肿瘤微环境中的免疫细胞产生深远影响。这一发现为癌症治疗提供了新的视角。

SRSF1对免疫细胞和癌细胞的双重影响

1. 增强CD8+ T细胞的抗癌能力

研究团队发现，在多种人类实体瘤样本中，SRSF1的mRNA水平与耗竭CD8+ T细胞的数量呈正相关，而与细胞毒性或记忆性T细胞呈负相关。这意味着SRSF1的存在可能会削弱免疫细胞的抗癌能力。

通过在小鼠模型中选择性敲除CD8+ T细胞中的Srsf1基因，研究人员发现，这些T细胞的细胞毒性显著增强，表现为抑癌能力上升和CD38表达上调（提示细胞毒效应更强）。此外，肿瘤内也有更多CD8+ T细胞浸润，这表明敲除Srsf1能够增强免疫细胞的抗癌能力。

进一步的RNA测序分析显示，敲除Srsf1后的CD8+ T细胞不仅上调了细胞毒性相关基因（如Ifng、Gzma），还激活了PI3K/AKT/mTOR通路，增强了细胞的代谢重编程。这些变化使得CD8+ T细胞在代谢层面获得了更强的抗癌能力。

2. 抑制癌细胞的糖酵解能力

除了对免疫细胞的影响，研究还发现，SRSF1在癌细胞中的表达水平直接影响其糖酵解能力。通过短发夹RNA（shRNA）抑制HCC细胞中的SRSF1表达，研究人员发现，肿瘤生长速度在免疫健全小鼠中比裸鼠更慢，这表明肿瘤内源性的SRSF1对T细胞有影响，同时肿瘤内也有更多功能增强的CD8+ T细胞浸润。

在癌细胞本身，缺少SRSF1后，其糖酵解能力被抑制。这是由于SRSF1通过调控转录因子活性，影响糖酵解相关基因的表达。这一发现表明，抑制SRSF1不仅可以增强免疫细胞的抗癌能力，还能直接削弱癌细胞的生长和代谢能力。

临床应用前景

基于上述发现，研究团队开发了一种新型小分子SRSF1抑制剂（TN2008），并证实了其单独使用的抑癌效应和联合PD-1抑制剂时的协同增效作用。这一成果为未来的癌症治疗提供了新的策略，有望通过靶向SRSF1实现“一石二鸟”的效果——既增强免疫细胞的抗癌能力，又直接抑制癌细胞的生长。

结语

樊嘉院士团队的这项研究为我们提供了一个全新的抗癌靶点和治疗思路。通过靶向SRSF1，我们不仅可以增强免疫细胞的功能，还能直接抑制癌细胞的生长。这一双重机制为未来的癌症治疗带来了新的希望。

如果大家对这项研究感兴趣，建议阅读原文，以获取更详细的信息。

参考文献：

Gui-Qi, Zhu., Zheng, Tang., Tian-Hao, Chu., Biao, Wang., Shi-Ping, Chen., Chen-Yang, Tao., Jia-Liang, Cai., Rui, Yang., Wei-Feng, Qu., Yi, Wang., Qian-Fu, Zhao., Run, Huang., Meng-Xin, Tian., Yuan, Fang., Jun, Gao., Xiao-Ling, Wu., Jian, Zhou., Wei-Ren, Liu., Zhi, Dai., Ying-Hong, Shi., Jia, Fan.(2025). Targeting SRSF1 improves cancer immunotherapy by dually acting on CD8(+)T and tumor cells. Signal Transduct Target Ther, 10(1), 0. doi:10.1038/s41392-024-02118-2