聚焦转移性/复发性骨与软组织肉瘤，化疗与新型药物联合治疗策略探索

近年来，随着影像学技术、外科手术技术以及化疗药物的发展，骨与软组织肉瘤患者的长期生存率得到了显著提高。然而，对于晚期骨与软组织肉瘤患者而言，现有的治疗选择依然有限，整体预后不容乐观。因此，探索新的治疗策略以提高这些患者的生存获益极为迫切。

异环磷酰胺（IFO）作为骨与软组织肉瘤的关键化疗药物之一，已有多项研究探索了其与新型药物联合治疗晚期骨与软组织肉瘤的潜力。那么，含IFO方案联合新型药物的疗效如何？能否进一步改善患者的生存预后？本文特对相关研究成果进行梳理和总结，以飨读者。

晚期骨与软组织肉瘤预后不佳，治疗困境亟待突破

骨与软组织肉瘤是一组异质性肿瘤，起源于骨骼或软组织中的不同细胞类型。在成人恶性肿瘤中，骨与软组织肉瘤的仅占约1%，但其在儿童肿瘤中较为常见，约占所有儿童恶性肿瘤的20%以上^[1]。

骨与软组织肉瘤具有侵袭性、易转移和发展快的特点。研究显示，10%~20%的骨肉瘤患者初诊时即发现有转移；在无转移患者中，约30%会在后期经历复发或转移；而在初诊时有转移的患者中，这一比例更是高达80%^[2]。尽管经术前化疗+外科手术+术后化疗的综合治疗，骨肉瘤患者的5年生存率可达60%~80%，但晚期骨肉瘤患者的生存预后不佳，伴有远处转移的骨肉瘤患者5年生存率仅为20%~29%^[3]。对于软组织肉瘤，早期治疗以手术、放疗和化疗为主，但约40%的患者会经历复发或转移，常见转移部位包括肺、淋巴结、骨等，这些患者中位生存期只有不到12个月^[4]。因此，晚期骨与软组织肉瘤患者亟须探索更加高效的治疗方案，以进一步提高患者的长期生存率。

所幸的是，随着近年来靶向治疗、免疫治疗等新型药物的蓬勃发展，骨与软组织肉瘤的治疗策略不断更新。其中，化疗作为晚期骨与软组织肉瘤系统治疗的基石，其与新型药物的联合治疗方案已成为当前研究的一大热点，并展现出了令人振奋的初步成效。

晚期骨肉瘤：IFO联合新型药物，点燃患者长生存希望

IFO是中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等指南推荐的骨肉瘤一线及二线治疗的主要化疗药物之一^[5,6]。既往多项研究表明，含IFO方案治疗晚期骨肉瘤的疗效显著。在一项II/III期研究中，IE方案（IFO+依托泊苷）治疗新诊断转移性骨肉瘤取得了接近60%的客观缓解率（ORR），展现了强大的治疗潜力^[7]。对于复发性/难治性骨肉瘤患者，含IFO方案同样表现出色，ICE方案（IFO+卡铂+依托泊苷）治疗的ORR为36%，1年总生存（OS）率为41%，2年OS率为26%^[8]；而IEM方案（IFO+依托泊苷+大剂量甲氨蝶呤）治疗的整体ORR达到62%，中位OS为18个月，进一步验证了含IFO方案在晚期骨肉瘤治疗中的价值^[9]。

近年来，含IFO方案与新型药物联合治疗方案的研究正在如火如荼地进行，为晚期骨肉瘤治疗带来新的希望，尤其是与抗血管生成药物的联合应用。抗血管生成药物可通过引起「肿瘤血管正常化」，增强药物向肿瘤组织内的递送，同时改善肿瘤微环境，其与IFO等化疗药物联合可以起到协同增效的作用。动物实验及临床研究均证实了这一联合疗法的有效性^[10,11]。例如，在一项I/II期研究（ITCC-050）中，仑伐替尼+IE方案在复发性/难治性骨肉瘤患者中展现出了良好的抗肿瘤活性，中位PFS达8.7个月，4个月PFS率达51%，且没有出现新的安全信号^[11]。

此外，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项多中心、随机对照研究（OAIE/PKUPH-sarcoma 11）纳入81例一线化疗失败的复发性/难治性骨肉瘤患者，按2:1随机分为联合治疗组（阿帕替尼+IE方案）和单纯化疗组（IE方案）。中位随访9.5个月发现，联合治疗组较单纯化疗组中位PFS显著延长（5.5个月 vs 3.4个月，HR=0.41），达到了主要研究终点。同时，联合治疗组还展现出了更强效且持久的抗肿瘤活性，其ORR（32.1% vs 25%）、疾病控制率（DCR，90.6% vs 60.7%）、中位起效时间（1.4个月 vs 1.5个月）以及中位缓解持续时间（6.1个月 vs 4.1个月）均优于单纯化疗组，且联合治疗方案的安全性良好^[12]。

图1：OAIE/PKUPH-sarcoma 11研究中PFS的Kaplan-Meier曲线

 这些研究成果为含IFO方案与新型药物联合治疗晚期骨肉瘤提供了有力的证据，也为未来治疗策略的制定提供了新的思路与方向。

晚期软组织肉瘤：IFO联合方案崭露头角，未来治疗前景可期

在晚期软组织肉瘤领域，化疗目前仍是系统治疗的基石，其中IFO+多柔比星（AI方案）等含IFO的化疗方案更是占据了「举足轻重」的治疗地位。尤为值得关注的是，在多项临床研究中，含IFO方案与新型药物的联合应用展出了优异的疗效，为晚期软组织肉瘤治疗提供了新的治疗选择。

l 含IFO方案联合免疫

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗在大部分软组织肉瘤亚型中的疗效有限，但化疗与ICI的联合应用有望提升疗效，展现出了巨大的应用潜力。2024年ASCO年会上公布的一项单臂II期研究探索了信迪利单抗+AI方案一线治疗晚期未分化多形性肉瘤（UPS）、滑膜肉瘤（SS）、黏液性脂肪肉瘤（MLPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的疗效和安全性，结果显示整体ORR高达68.3%，达到了主要研究终点；中位随访28个月时，中位PFS和OS分别为9.0 个月和19.9个月，且具有可耐受的安全性特征^[12]。这一研究成果为IFO联合免疫治疗在晚期软组织肉瘤中的应用提供了支持。

图2：研究主要终点ORR结果

l 含IFO方案联合抗血管生成药物

抗血管生成药物在晚期软组织肉瘤的治疗中同样占据着重要地位。安罗替尼、培唑帕尼等药物已获得了CSCO指南的I级推荐，用于晚期或不可切除软组织肉瘤靶向治疗^[5]。除了单药外，抗血管生存药物与化疗等不同类型药物联合治疗亦是晚期软组织肉瘤领域的探索热点。我国学者开展的一项II期研究发现，安罗替尼联合蒽环类药物+IFO序贯安罗替尼维持作为晚期软组织肉瘤一线治疗具有令人鼓舞的疗效。研究结果显示，ORR为31.03%，DCR为82.76%；中位随访6.3个月时，中位PFS为6.9个月，中位OS尚未达到；且安全性可管可控，最常见的不良反应为恶心/呕吐、贫血等^[14]。这一研究成果表明了含IFO方案联合抗血管生成药物在晚期软组织肉瘤一线治疗中的有效性和安全性。

图3：PFS的Kaplan-Meier曲线

II期GEIS研究则探索了含IFO方案联合抗血管生成药物用于晚期软组织肉瘤二线治疗的疗效和安全性。该研究共纳入35例既往接受过或未接受过蒽环类药物治疗的晚期软组织肉瘤患者，给予IFO+索拉非尼治疗。结果显示，3个月无进展率（PFR）为66%，中位PFS为4.8个月，中位OS为16.2个月，ORR为17%，DCR为66%，IFO+索拉非尼为此类患者中带来了显著的临床获益^[15]。

图4：意向性治疗（ITT）人群的PFS结果

结语

当前，晚期骨与软组织肉瘤治疗仍面临依然面临重重挑战。然而，随着临床研究的深入开展，以IFO为代表的化疗药物与新型药物的联合应用为晚期骨与软组织肉瘤治疗开辟了新的可能性。展望未来，期待晚期骨与软组织肉瘤领域研究能够不断取得突破，进一步夯实化疗联合方案的临床获益，从而为患者提供更好的治疗选择，助力更多患者实现长期生存。

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参考文献

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