静脉溶栓效果不佳？新研究发现潜在治疗靶点

静脉溶栓治疗在急性缺血性脑卒中（AIS）中广泛应用，但其疗效存在一定的局限性，部分患者对溶栓治疗反应不佳，这给临床治疗带来了挑战。近期一项发表于《Stroke》的研究，为改善这一状况提供了新的思路。

研究背景

AIS 是全球死亡和残疾的重要原因之一，静脉溶栓治疗的有效率有待提高。研究表明，血栓的组成成分与溶栓抵抗有关，其中中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可能在其中发挥了关键作用。NETs 是中性粒细胞激活后释放的一种物质，其在血栓中的存在与临床预后密切相关，但目前的治疗手段对 NETs 的影响尚不明确，因此需要深入研究以探索新的治疗策略。

研究方法

• 样本采集与处理：研究人员从布拉格的两家医院收集了 72 个血栓样本，包括 28 个冠状动脉血栓样本和 44 个脑动脉血栓样本，这些样本均来自接受机械取栓术（MT）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，并在患者知情同意下获取，随后进行了规范的处理和保存。
• 组织学评估与血栓年龄判断：通过苏木精 - 伊红（H&E）染色，专业病理学家对样本中的白细胞、Zahn 线、纤维化、粥样硬化物质和纤维蛋白 - 血小板复合物等成分进行评估，依据相关标准将血栓分为新鲜血栓（＜1 天）、溶解期血栓（1 - 5 天）和机化血栓（＞5 天），以确定血栓的年龄。
• 免疫组化检测与 NETs 定量分析：采用抗中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抗体和抗组蛋白 H2B 抗体进行免疫组化染色，运用数字化病理分析软件（QuPath）对 NETs 进行定量，以明确 NETs 在不同血栓样本中的表达水平。
• 统计分析方法：运用 Wilcoxon 和 χ² 检验分别对连续变量和分类变量的分布进行比较，使用伽马回归分析治疗与 NETs 含量之间的关系，通过中介分析探究血栓部位和年龄对 NETs 含量的影响。

研究结果

• 脑动脉与冠状动脉血栓构成不同：研究发现，脑动脉血栓中溶解期血栓的比例明显高于冠状动脉血栓（66% 比 14%，P = 0.005），且脑动脉血栓含有更多的白细胞、纤维蛋白 / 血小板和 Zahn 线，红细胞较少，不存在粥样硬化物质，进一步证实了脑动脉血栓主要为栓塞来源。
• NETs 在脑动脉血栓中高度表达：脑动脉血栓中 H2B 的表达显著升高（P = 0.031），这表明 NETs 在脑动脉血栓中的表达水平较高，可能对脑梗死的发生发展具有重要影响。
• 溶栓治疗与 NE 阳性率相关：研究显示，无论血栓来自脑动脉还是冠状动脉，溶栓治疗均与较高的 NE 阳性率密切相关（平均边际效应为 6.461，95% 置信区间为 0.7901 - 12.13，P = 0.02555）。在调整血栓部位后，溶栓与 NETs 的关联依然显著（平均边际效应为 7.896，95% 置信区间为 0.2095 - 15.58，P = 0.04407）。
• 血栓年龄是 NETs 含量的独立预测因素：进一步分析表明，血栓年龄是 NETs 含量的唯一独立预测因子（P = 0.014），并且溶栓治疗对血栓年龄与 NETs 含量之间的关系并无中介作用。

研究结论

该研究表明，脑动脉和冠状动脉血栓在组成和年龄方面存在显著差异，脑动脉血栓中 NETs 表达水平较高，而血栓年龄是决定 NETs 含量的关键因素，且与临床预后相关。目前的治疗手段对 NETs 含量影响有限，因此，未来有必要探索新的药物治疗方法，如联合使用重组人脱氧核糖核酸酶 I（DNase I）等，以抑制 NETs 的形成或促进其降解，从而提高溶栓治疗的效果，改善 AIS 患者的预后。

研究意义

这项研究为深入理解 AIS 的病理生理机制提供了重要依据，突出了 NETs 在血栓形成过程中的重要作用，为开发针对 NETs 的治疗策略提供了理论支持，有望为 AIS 患者带来更有效的治疗方法，降低残疾和死亡风险，对临床实践具有重要的指导价值。