重复经颅磁刺激联合恩他卡朋双多巴治疗帕金森病运动及非运动症状的疗效
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种运动障碍性疾病，常见于中老年人。临床上常见的症状除包括运动症状，如行动缓慢、肌强直、静止性震颤等，还包括认知及自主神经功能受损、感觉及睡眠障碍等非运动症状［1-2］。随着我国人口老龄化的不断加剧，PD发病率也不断升高，这将给患者、家庭乃至社会带来沉重的负担［1，3］，因此寻找最有效的治疗方案一直是临床医师关注的重要方向。PD的治疗方式包括药物治疗、手术治疗及康复支持治疗等，目前对PD的治疗以药物治疗为主，恩他卡朋双多巴是近年来上市的一种新药，其越来越广泛地应用于PD的临床治疗。而重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为非侵入性的物理康复治疗也常用于PD的治疗。rTMS联合恩他卡朋双多巴治疗PD的研究报道尚少，因此，本研究主要观察在口服恩他卡朋双多巴的基础上联用rTMS对PD患者的治疗效果，以期为临床提供更多证据支持。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年8月—2024年5月南京鼓楼医院集团宿迁医院收治的110例PD患者，按照随机数字表法将其分为对照组32例、恩他卡朋双多巴组40例、观察组38例。
纳入标准：（1）符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》中的相关诊断标准［4］；（2）年龄40~80岁；（3）小学及以上受教育程度；（4）Hoehn-Yahr（H-Y）分级1~3级；（5）近3个月内未使用过恩他卡朋双多巴及rTMS治疗；（6）愿意并可配合完成本研究并签署同意书。
排除标准：（1）帕金森综合征及伴随PD症状的帕金森叠加综合征；（2）有严重的精神或心理疾病不能配合者；（3）有严重的肝、肾、心、肺等疾病者；（4）本药物过敏或者不能耐受者；（5）有rTMS使用禁忌或者不能耐受rTMS治疗者。
三组患者性别、年龄、病程、H-Y分级比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
1.2 伦理审批
本研究通过南京鼓楼医院集团宿迁医院科研伦理委员会批准（伦审编号：2022074）。本研究遵从《赫尔辛基宣言》《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》等伦理原则，所有患者充分了解且同意参与此项研究，自愿签署知情同意书。
1.3 方法
本研究为随机、双盲设计，随机将患者分为对照组（多巴丝肼+假性刺激）、恩他卡朋双多巴组（恩他卡朋双多巴+假性刺激）、观察组（恩他卡朋双多巴+rTMS真刺激），分别用字母A组、B组、C组表示，具体盲法为：rTMS康复治疗师及给药人员（不参与后续量表评估）分别打开按数字编号的不透明密封袋，其中包括3组对应的字母，密封袋由与本研究临床无关人员提前准备。对于rTMS康复治疗师、给药人员、量表评估医师对患者分组情况在研究结束前不予知晓。
对照组：给予多巴丝肼［每片含左旋多巴（LD）200 mg与苄丝肼50 mg，罗氏，批准文号：H10930198］口服治疗，3次/d，0.5片/次，为起始量，结合患者病情调整至稳定状态（口服LD总量在300~450 mg/d），同时予假性刺激（假性刺激部位、刺激参数、时间均与观察组刺激部位、参数及时间相同，但无有效磁场输出），治疗4周。
恩他卡朋双多巴组：给予恩他卡朋双多巴（每片含恩他卡朋 200 mg、LD 100 mg及卡比多巴50 mg，Orion Corporation，批准文号：H20171148）口服治疗，3次/d，1片/次，结合患者病情调整至稳定状态（口服LD总量在300~450 mg/d），同时予假性刺激（假性刺激部位、刺激参数、时间均与观察组刺激部位、参数及时间相同，但无有效磁场输出），治疗4周。
观察组：给予相同的恩他卡朋双多巴治疗，同时予rTMS治疗（武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产，规格型号：YRDCCY-I），高频（5 Hz）刺激患者左侧前额背外侧（DLPFC）区，40次脉冲/序列，间隔15 s，共40个序列/d，磁场强度为90%静息阈值，1次/d，5次/周，连续治疗4周。治疗过程中，由专业的康复医师全程监控不良反应。
1.4 观察指标
1.4.1 运动能力评估：分别于治疗前和治疗4周后使用帕金森病评定量表第三部分（UPDRS Ⅲ）对患者进行评估，总分56分，得分越高表明运动障碍越重［5］。
1.4.2 焦虑、抑郁评估：分别于治疗前和治疗4周后使用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）对患者进行评估，评分越高表示患者焦虑、抑郁的症状越重［6-7］。
1.4.3 认知功能评估：分别于治疗前和治疗4周后使用简易精神状态量表（MMSE）对患者进行认知情况评估，总分30分，评分越低表示患者认知功能越差［6］。
1.4.4 睡眠质量评估：分别于治疗前和治疗4周后采用帕金森病睡眠量表（PDSS）评估，总分150分，分数越低表示睡眠状况越差［6］。
1.4.5 自主神经功能障碍评估：分别于治疗前和治疗4周后采用自主神经症状量表（SCOPA-AUT）对患者自主神经功能进行评估［7］，评估内容包括消化系统、泌尿系统、心血管系统、生殖系统等，分数范围为0~69分，分值越高表示患者的自主神经系统受损越严重。
1.4.6 日常生活能力量表：分别于治疗前和治疗4周后采用日常生活能力量表（ADL）评估［8］，内容包括大便、小便、吃饭、穿衣等10项，总分0~100分，分值越高表示患者自理能力越好。以上所有问卷及量表评分由神经内科专科医生完成。
1.4.7 不良反应：头痛、头晕、痫性发作、胃肠道反应、肝肾功能损伤及运动并发症。
1.5 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者治疗前后运动症状相关量表比较
治疗前，对照组、恩他卡朋双多巴组、观察组UPDRS Ⅲ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后三组患者UPDRS Ⅲ评分较组内治疗前均有下降，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步组间比较，恩他卡朋双多巴组患者治疗后UPDRS Ⅲ评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后UPDRS Ⅲ评分均低于恩他卡朋双多巴组、对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 患者治疗前后非运动症状相关量表比较
2.2.1 治疗前，对照组、恩他卡朋双多巴组、观察组患者HAMA、HAMD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后恩他卡朋双多巴组、观察组患者HAMA、HAMD评分较组内治疗前均下降，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步组间比较，恩他卡朋双多巴组患者治疗后HAMA、HAMD评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后HAMA、HAMD评分低于恩他卡朋双多巴组、对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.2.2 治疗前，对照组、恩他卡朋双多巴组、观察组患者MMSE、PDSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后恩他卡朋双多巴组、观察组患者MMSE、PDSS评分较组内治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步组间比较，恩他卡朋双多巴组患者治疗后MMSE、PDSS评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后MMSE、PDSS评分高于恩他卡朋双多巴组、对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.2.3 治疗前，对照组、恩他卡朋双多巴组、观察组患者SCOPA-AUT评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后恩他卡朋双多巴组、观察组患者SCOPA-AUT评分均较组内治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步组间比较，恩他卡朋双多巴组患者治疗后SCOPA-AUT评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后SCOPA-AUT评分低于恩他卡朋双多巴组、对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。
2.3 患者治疗前后ADL评分比较
治疗前，对照组、恩他卡朋双多巴组、观察组患者ADL评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后三组患者ADL评分较组内治疗前均升高，差异有统计学意义（P<0.05）；进一步组间比较，恩他卡朋双多巴组患者治疗后ADL评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者治疗后ADL评分高于恩他卡朋双多巴组、对照组评分，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。
2.4 患者治疗前后不良反应相比较
治疗后三组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表7。
3 讨论
PD确切的发病机制尚未明确，目前研究认为皮质-基底节-丘脑环路发生紊乱与PD的运动症状相关，其原因可能是患者纹状体中的多巴胺水平减少导致多巴胺和乙酰胆碱水平发生失衡；而非运动症状的发生主要原因是中脑-边缘系统和中脑-皮质系统中多巴胺递质减少［9］。因此，目前对于PD的治疗仍以多巴胺替代治疗为主，目前临床上最常用的药物是多巴丝肼，主要成分为LD与苄丝肼，其虽然在一定程度上能控制症状，但随着疾病的进展及服用时间延长，疗效会逐渐减退且出现症状波动及异动症等并发症［10］。恩他卡朋双多巴是近年来上市的一种新药，是LD、卡比多巴和恩他卡朋组成的一种复方制剂，其主要机制为双多巴可在多巴脱羧酶抑制剂作用下，阻滞外周LD转化为多巴胺，使更多的多巴胺进入血-脑脊液屏障。恩他卡朋是一种选择性的可逆性COMT抑制剂，通过抑制脑内、外COMT活性，从而抑制LD转化为3-氧甲基多巴（3-OMD），故恩他卡朋双多巴作用机制即通过双通道阻滞外周LD的降解，增加脑内多巴胺浓度，提高LD的利用度，促进病情的改善［11-13］，但是目前相关研究有限，且以运动症状及生活质量研究为主，非运动症状研究较少。因此本研究选用恩他卡朋双多巴作为药物联合治疗。
随着医疗技术的逐步提升，rTMS作为一种非侵入性物理康复治疗方法，具有无痛、无创、操作简单及安全可靠等优点，在临床上被越来越多地应用于PD的治疗。《中国帕金森病重复经颅磁刺激治疗指南》［14］指出，rTMS治疗已被证实能够改善PD患者的运动和非运动症状，提高患者的生活质量，逐渐成为PD重要的非药物治疗手段。rTMS是一种由BARKER等［15］发明的体外神经调控电生理技术，其基于法拉第电磁感应原理。有研究显示，rTMS能够调节脑内局部血流、大脑皮质的兴奋性，也能够调节颅内神经营养因子的分泌、促进多巴胺的释放［16-18］。同时，也有研究认为，rTMS通过影响皮质脑血流及改善局部脑组织能量代谢障碍，从而改善相对应区域的功能［9］。刺激频率、强度和刺激部位对rTMS的效果有很大影响，研究表明当给予高频刺激时，局部皮质兴奋性、局部脑血流和代谢功能得到增强；而给予低频刺激时，局部皮质的兴奋性、局部脑血流和代谢功能得到抑制［19］。在临床治疗过程中，rTMS主要选择初级运动皮质（M1）、辅助运动区（SMA）或DLPFC区作为治疗靶点。随着rTMS的广泛应用，DLPFC区靶点作为感兴趣区域，越来越引起研究者关注，但是目前各项研究对rTMS治疗PD结论各有不同，研究较少且样本量也较小，并且也缺乏高质量证据，因此确切疗效仍需更多临床研究进一步明确。所以本研究选择5 Hz高频rTMS刺激左侧DLPFC改善症状，为其改善PD运动及非运动症状提供证据。
本研究结果显示，对于恩他卡朋双多巴组，口服恩他卡朋双多巴治疗后的患者除了UPDRS Ⅲ、ADL评分改善外，其非运动症状相关量表HAMA、HAMD、MMSE、PDSS、SCOPA-AUT评分均有改善，并且与对照组相比，其评分下降更加明显（P<0.05），与之前的研究结果一致［10，13，20-23］，提示恩他卡朋双多巴不仅可改善患者运动症状，对非运动症状也有一定的改善。本研究结果还显示，恩他卡朋双多巴除对自主神经功能有一定改善外，还有一定的心血管自主神经功能改善效果，与相关研究结果一致［22］，且本研究主要以改善直立性头晕更加明显，可能原因是恩他卡朋双多巴通过双通道阻滞外周LD的降解，增加脑内多巴胺浓度，从而改善内源性神经调节，改善自主神经症状［22］，但是研究样本较少，后续会继续扩大样本。
本研究结果显示，观察组患者经过治疗后运动症状量表UPDRS Ⅲ评分及非运动症状量表HAMA、HAMD、MMSE、PDSS、SCOPA-AUT评分及ADL评分较治疗前均有改善，且观察组改善程度明显优于恩他卡朋双多巴组；表明rTMS辅助恩他卡朋双多巴，对PD患者的运动及非运动症状均有改善，且疗效更佳。对于改善运动症状来说，白睿等［24］、XIE等［25］研究均发现，通过rTMS高频刺激左侧DLPFC区，对PD患者的运动症状有显著改善，且rTMS联合药物治疗症状改善更优于单纯的药物治疗。而对于PD患者非运动症状来说，《中国帕金森病重复经颅磁刺激治疗指南》［14］指出rTMS刺激左侧DLPFC区对抑郁有改善（为B级推荐），除此之外，多项研究表明高频刺激左侧DLPFC区对睡眠障碍、认知功能障碍、自主神经功能障碍、抑郁、焦虑有所改善［6，24，26-27］；因此，rTMS刺激DLPFC区靶点可以改善患者非运动症状，本研究结果与之一致。通过对本研究结果进一步分析发现观察组患者自主神经症状明显改善，主要集中在心血管系统、泌尿系统、消化系统，这与现有相关研究结果一致［27-28］，这一现象可能是由于神经元及神经纤维受到rTMS刺激，诱导皮质下区域产生一系列信号变化，从而改变单胺能、5-羟色胺等神经递质水平，调节皮质神经，维持神经网络平衡［27，29］，但本研究样本量较少，有待进一步论证。
本研究结果显示，三组患者不良反应均较少，提示本治疗较安全。
4 小结
rTMS联合恩他卡朋双多巴对PD的运动及非运动症状均有改善，且不良反应少，安全性高，这为PD的治疗提供了新的有效方案，同时为rTMS高频刺激左侧DLPFC区改善PD的运动及非运动症状提供了新证据。然而本研究样本数量较少且治疗后观察时间较短，未能观察患者治疗后症状改善的持续时间，后期会继续扩大样本量及延长观察时间。并且本研究主要通过量表评估，治疗结果有一定主观性，未来在治疗研究中可通过影像学或者其他指标更加客观地评估治疗效果。
参考文献略
最后编辑于 2024-12-09 · 浏览 913
