BJC 阿法替尼一线治疗在不适合化疗的疑似或确诊 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中的长期疗

在这篇文章中，研究者们探讨了第一线药物阿法替尼（afatinib）在被认为不适合化疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的长期疗效，以及循环肿瘤DNA（ctDNA）监测的临床应用。该研究基于一项多中心、单臂的II期临床试验，结果显示阿法替尼在这类患者中具有可行性，且部分患者获得了长期的临床益处。此外，ctDNA的监测不仅提高了EGFR突变的识别率，还与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关联，表明ctDNA清除可能是预测患者预后的重要指标。

文章摘要

本研究评估了阿法替尼在被认为不适合化疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者中的长期疗效及ctDNA监测的临床价值。结果显示，阿法替尼能够为这类患者提供有效的治疗选择，且ctDNA监测有助于提高EGFR突变的识别率，并与患者的生存期相关联。这一发现为未来的临床实践提供了重要的参考依据。

研究背景

在英国，约40%的新诊断非小细胞肺癌（NSCLC）患者因疾病晚期、表现状态受限及合并症等原因未能接受抗癌治疗。这些患者通常无法进行肿瘤组织取样，主要接受最佳支持治疗，导致预后较差。EGFR突变的NSCLC是一种独特的生物学实体，应该优先使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。TKI因其显著的临床疗效和良好的安全性，成为治疗这些不适合化疗的NSCLC患者的理想选择。

尽管奥希替尼是针对常见EGFR突变患者的首选TKI，但在许多地区其成本仍然较高，限制了其使用。阿法替尼作为第二代TKI，已被证明在EGFR突变患者中相较于铂类双药化疗能改善无进展生存期（PFS），并对一些罕见EGFR突变也具有疗效。然而，关于阿法替尼在合并症患者中的疗效和耐受性的数据仍然有限。因此，本研究旨在探讨阿法替尼在被认为不适合化疗的EGFR突变NSCLC患者中的长期疗效及循环肿瘤DNA（ctDNA）监测的临床应用。

研究发现

这项研究的结果显示，阿法替尼（afatinib）在被认为不适合化疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有长期疗效。研究共招募了39名患者，经过98个月的中位随访，发现中位无进展生存期（PFS）为7.9个月，且有18%的患者在18个月后仍继续接受治疗。值得注意的是，ctDNA监测的应用提高了EGFR突变的识别率，8例通过ctDNA检测确认的EGFR突变病例是通过组织基因组学未能识别的。此外，ctDNA的清除与PFS和总生存期（OS）的改善相关，表明ctDNA监测在治疗过程中具有重要的临床实用性。

研究还发现，ctDNA的清除与患者的治疗反应密切相关，14名ctDNA检测到EGFR突变的患者中，有13名在12周时实现了ctDNA清除，这与更好的OS和PFS显著相关。这一发现强调了ctDNA监测作为早期疗效评估指标的潜力，可能在未来的治疗选择中帮助医生更好地评估患者的预后和治疗反应。总的来说，阿法替尼被证实是EGFR突变NSCLC患者的有效治疗选择，尤其是在化疗不适合的患者中。

图片解读

图1 EGFR突变。通过基线组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测所有患者的肿瘤突变。

图2 不同EGFR突变类型的生存结果（组织和ctDNA）。

图2展示了不同EGFR突变类型对生存结果的影响，包括a. 无进展生存期和b. 总生存期，数据来源于组织样本和循环肿瘤DNA（ctDNA）。

图3 ctDNA突变清除对生存结果的影响。

图3 a. 通过连续测量判断基线ctDNA是否变为不可检测的情况下的无进展生存期；b. 总生存期。*6例没有连续ctDNA测量，15例没有突变。

结论：ctDNA突变的清除与患者的无进展生存期和总生存期相关，提示ctDNA监测在评估治疗效果中的潜在价值。

图4 两例患者ctDNA监测疾病进展的示例。ND表示未检测到。

A. 图中展示了患者在不同时间点的ctDNA水平变化，患者A在治疗前ctDNA水平显著升高，治疗后ctDNA水平逐渐降低，表明疾病有好转迹象。

B. 患者B的ctDNA水平在治疗过程中未见明显变化，且在后续检查中显示出疾病进展的迹象，提示该患者可能对当前治疗方案反应不佳。

结论：ctDNA监测可作为评估疾病进展的重要工具，通过对比不同患者的ctDNA水平变化，能够为临床决策提供参考。

临床意义

这篇论文的研究对象是被认为不适合化疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，探讨了首选药物阿法替尼的长期疗效以及循环肿瘤DNA（ctDNA）监测的临床应用。以下是结果部分的总结及其临床意义：

结果总结

1. 患者特征：研究共纳入39名患者，平均年龄为72岁，其中77%为女性。54%的患者有确诊的EGFR突变，46%为疑似突变。
2. 治疗效果：

• 中位无进展生存期（PFS）为7.9个月（95% CI：4.6-10.5），其中18%的患者在18个月后仍继续接受阿法替尼治疗。
• 中位总生存期（OS）为15.5个月（95% CI：10.0-27.5）。
• 确诊EGFR突变患者的PFS和OS显著优于疑似突变患者（PFS：10.5个月 vs 3.2个月；OS：29.7个月 vs 10.0个月）。

1. ctDNA监测：

• ctDNA检测结果显示，79%的患者有可用的检测结果，44%的疑似突变患者最终被确认为EGFR突变。
• ctDNA清除与PFS和OS显著相关，表明ctDNA监测可以作为治疗反应的早期预测指标。

临床意义

1. 阿法替尼的有效性：本研究表明，阿法替尼对于不适合化疗的EGFR突变NSCLC患者是一个可行的治疗选择。尽管这些患者通常预后较差，但部分患者在长期随访中仍能获得显著的生存获益。
2. ctDNA的临床应用：ctDNA监测不仅提高了EGFR突变的检出率，还能在治疗过程中提供重要的生物标志物。ctDNA的清除与患者的生存期显著相关，提示其在临床实践中可能作为治疗反应的早期预测指标，帮助医生更好地制定个体化治疗方案。
3. 对患者选择的影响：在当前治疗选择日益丰富的背景下，ctDNA监测可以帮助识别那些可能从治疗强化中受益的患者，或是那些适合进行治疗减轻的患者，从而优化治疗策略。
4. 未来研究方向：本研究的结果为未来在不适合化疗的EGFR突变NSCLC患者中使用阿法替尼提供了重要的临床依据，并强调了ctDNA在治疗监测中的潜在价值。未来的研究可以进一步探讨如何结合ctDNA监测与其他治疗策略，以提高患者的治疗效果。

综上所述，这项研究为不适合化疗的EGFR突变NSCLC患者的治疗提供了新的视角，强调了阿法替尼的长期疗效及ctDNA监测的临床应用潜力。

实验策略

研究方法部分总结

这项研究名为TIMELY，是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验，主要评估了阿法替尼（afatinib）在被认为不适合化疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的长期疗效，以及循环肿瘤DNA（ctDNA）监测的临床应用。

1. 研究设计与患者选择

• 研究类型：多中心、单臂、开放标签、II期临床试验。
• 患者标准：
• 年龄≥18岁。
• 确认有EGFR突变（任何活性突变，位于EGFR外显子18-21之间）并且WHO表现状态（PS）为0-3，或怀疑有EGFR突变（未提供组织样本进行基因检测或基因检测失败），且为腺癌，WHO PS为0-2，且为从未吸烟或曾轻度吸烟者。
• 患者被当地医生认为因虚弱或合并症不适合接受铂类双药化疗。
• 禁止曾接受EGFR抑制剂或其他抗癌系统治疗的患者，以及适合根治性放疗的患者。

2. 治疗方案

• 药物：每日口服阿法替尼（40 mg），以28天为一个周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
• 剂量调整：允许因治疗相关毒性进行剂量减少（最低剂量为20 mg）。
• 影像学监测：治疗开始4周后进行CT扫描，随后第一年每8周一次，之后每12周一次，直到疾病进展或临床需要。

3. ctDNA监测

• 样本采集：在基线和治疗期间每12周采集血液样本进行ctDNA分析，直至治疗中断。
• ctDNA检测：使用QIAmp循环核酸提取试剂盒从血浆中提取ctDNA，并利用Inivata® eTAM-SeqTM试剂进行测序，覆盖34个与癌症相关的基因区域。

4. 主要和次要终点

• 主要终点：6个月的无进展生存期（PFS），定义为从注册到疾病进展或任何原因导致的死亡的时间。
• 次要终点：包括总生存期（OS）、最佳总体反应（根据RECIST 1.1标准）、治疗依从性和不良事件（使用CTCAE版本4.0进行分级）。

5. 统计分析

• 使用A’Hern单阶段设计，要求至少37名患者，以检测30%的6个月PFS率（最小15%），统计显著性为单侧10%，统计功效为80%。
• PFS、OS和治疗时间使用Kaplan-Meier方法进行分析。

总结

该研究通过严格的患者选择标准和系统的治疗监测，探讨了阿法替尼在不适合化疗的EGFR突变NSCLC患者中的应用潜力，并强调了ctDNA监测在患者管理中的重要性。这些研究结果为今后在类似患者群体中的治疗策略提供了重要依据。

主要结论

这篇论文的讨论和结论部分主要集中在以下几个方面：

1. 研究背景与临床意义：
2. 该研究评估了对被认为不适合化疗的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用阿法替尼的疗效和安全性。尤其是在当时缺乏有效的靶向治疗和免疫疗法的背景下，这一研究为这类患者提供了治疗的新思路。研究中也强调了使用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行基因检测的重要性，以提高EGFR突变的识别率。
3. 疗效评估：
4. 结果显示，阿法替尼在接受治疗的患者中显示出一定的疗效。整体的中位无进展生存期（PFS）为7.9个月，中位总生存期（OS）为15.5个月。特别是在确认的EGFR突变患者中，PFS和OS均显示出更好的结果，表明阿法替尼对EGFR突变患者具有良好的疗效。
5. ctDNA监测的临床应用：
6. 研究显示，ctDNA检测不仅能提高EGFR突变的识别率，还能作为一种有效的疾病监测工具。ctDNA的清除与患者的生存期相关，清除ctDNA的患者在PFS和OS方面均表现出显著改善。这表明ctDNA监测可以作为一种早期的药效预测指标。
7. 不良反应与耐药机制：
8. 尽管阿法替尼显示出良好的疗效，但在不适合化疗的患者中，其不良反应发生率较高，特别是3级及以上的不良反应（如腹泻）。研究还揭示了部分患者在治疗过程中出现的耐药机制，包括常见的EGFR突变（如T790M），这对后续治疗策略的选择具有指导意义。
9. 总结与前景：
10. 研究总结认为，阿法替尼是EGFR突变NSCLC患者（特别是合并症患者）的有效治疗选择，并且ctDNA监测在提高治疗效果和监测疾病进展方面具有重要价值。尽管阿法替尼的使用在现代治疗中可能被其他新一代药物（如奥希替尼）取代，但该研究的数据为这类患者的治疗提供了新的参考依据。

总的来说，这项研究强调了阿法替尼在EGFR突变NSCLC患者中的潜在益处，以及ctDNA作为一种辅助工具在诊断和监测中的应用，为今后的临床实践提供了重要的见解。