揭秘胃癌腹膜转移的免疫逃逸：新希望与治疗策略

在癌症的世界里，胃癌是一种狡猾而致命的敌人。它不仅在全球范围内造成了巨大的健康威胁，特别是在东亚国家，其发病率更是居高不下。最近，中山大学的科学家们在这场与胃癌的斗争中取得了突破性的进展，他们首次在单细胞水平上揭示了胃癌腹膜转移（GCPM）对免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的反应机制。这项研究不仅为我们提供了对抗胃癌的新武器，也为患者带来了新的希望。

胃癌腹膜转移：一个致命的挑战

胃癌腹膜转移（GCPM）是胃癌晚期的一个常见表现，它严重影响着患者的生存。据统计，近六成的胃癌患者会发生GCPM，而这部分患者的5年总生存率仅为2%。即使接受了标准治疗，大多数患者的存活期也不超过6个月。

免疫检查点抑制剂：新的希望

免疫检查点抑制剂（ICB）的出现为胃癌治疗带来了革命性的进展。最新的临床试验结果表明，无论是否存在腹膜转移，胃癌患者都能从ICB治疗中显著受益。然而，如何精准筛选出能够从ICB治疗中获益的患者，以及如何提高治疗效果，成为了亟待解决的问题。

单细胞转录组学：揭示肿瘤微环境的秘密

中山大学的研究团队通过对41万个细胞进行单细胞转录组学分析，揭示了GCPM组织特有的肿瘤微环境。他们发现，与原发性胃癌组织相比，GCPM组织中富集了免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞。这些细胞通过补体C3及其受体相互作用，在GCPM中形成了髓系细胞-基质细胞生态位，介导了GCPM对免疫治疗的抗性。

KLRD1+自然杀伤T细胞：关键效应细胞

研究团队还发现，KLRD1+自然杀伤T细胞（NKT）在GCPM的免疫检查点抑制剂治疗中扮演着关键角色。这些细胞在反应较好的患者中大量扩增，表明它们可能是GCPM中发挥肿瘤杀伤的主要细胞类型，为开发嵌合抗原受体-NKT（CAR-NKT）疗法提供了基础。

肿瘤微环境的阴暗势力：巨噬细胞和成纤维细胞

研究进一步揭露了GCPM肿瘤微环境中的两大阴暗势力：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关成纤维细胞（CAF）。在GCPM中，组织驻留巨噬细胞倾向于分化为促肿瘤的TAM，而CAF则显著富集，高表达促肿瘤因子。这两大势力通过C3-C3AR1信号通路相互勾结，共同构成GCPM特有的基质细胞-髓系细胞生态位。

靶向C3-C3AR1信号通路：增强免疫治疗效果

实验结果显示，C3AR拮抗剂SB290157单独治疗即可显著抑制肿瘤生长，减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润，增加肿瘤浸润CD8+T细胞数量，改善肿瘤微环境。当C3AR拮抗剂联合PD-1抑制剂治疗时，比PD-1抑制剂单独治疗表现出更强的肿瘤抑制作用。

结语

这项研究不仅为我们提供了对抗胃癌的新策略，也为患者带来了新的希望。通过靶向C3-C3AR1信号通路，我们可能为免疫抑制剂治疗耐药的患者带来更有效的治疗方案。对于有兴趣深入了解这项研究的医生，我们建议阅读原文以获得更多详细资料。

参考文献：

Li, Y., Zheng, Y., Huang, J., Nie, R. C., Wu, Q. N., Zuo, Z., Yuan, S., Yu, K., Liang, C. C., Pan, Y. Q., Zhao, B. W., Xu, Y., Zhang, Q., Zheng, Y., Chen, J., Zeng, Z. L., Wei, W., Liu, Z. X., Xu, R. H., & Luo, H. Y. (2024). CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases. Gut, gutjnl-2024-333617. Advance online publication. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333617