43岁年轻胃癌全身多发转移，是否无药可救？

病例介绍：

患者中年女性，43岁，2021年8月因“上腹部反复不适”来我院就诊，外院胃镜提示：胃体后壁中低分化腺癌组织，部分印戒细胞癌。入院后2021-08-23行PET[PET/CT全身显像]检查提示胃贲门及邻近小弯侧、胃底壁增厚，FDG代谢增高，结合病史，考虑符合胃癌改变。左侧锁骨区、双肺门及纵隔内、肝胃间隙（贲门周围）、腹膜后、双侧髂总血管旁多发淋巴结，右侧附件区肿块，左侧髂骨骨质破坏，FDG代谢均不同程度异常增高，考虑恶性,双肺小叶间隔增厚，双肺内弥漫性，FDG代谢增高，考虑癌性淋巴管炎可能大（图1）。2021-08-27行右卵巢肿块软组织肿块穿刺标本检查提示：低分化腺癌，纵膈淋巴结活检提示低分化癌（图2）。诊断:胃恶性肿瘤T3N3M1 IV期 腺癌 HER2（0），骨继发恶性肿瘤，卵巢继发恶性肿瘤，全身淋巴结继发恶性肿瘤，癌性淋巴管炎。

图1 2021年PET-CT检查

图2 分子病理检测（A）.卵巢穿刺病理提示低分化腺癌。（B）FISH检查结果HER2阴性。(C)."纵隔4R淋巴结EUS-FNA"破碎凝血组织内查见少量低分化癌

MDT认为患者目前无法行手术根治，制定一线PD-1联合白蛋白紫杉醇、替吉奥化疗方案，2021-09-07、2021-10-01行2周期化疗。化疗期间患者出现腹泻，每日10余次，后服用蒙脱石等药物缓解。2021-10-29复查CT（图3B）提示胃局部病灶以及盆腔卵巢病灶较前（图3A）好转，建议患者接受减量化疗，患者及家属坚持拒绝抗肿瘤治疗后出院。

图3.一线免疫治疗联合化疗前后腹部及盆腔CT复查情况。

2022-02-10复查CT提示大量腹水、腹盆腔大量转移，2022.02.11至2023.09.23给予原一线方案（PD-1联合白蛋白紫杉醇、替吉奥化疗方案）治疗11周期，2022.10.06行左侧髂骨放射治疗，处方剂量：PTV 6MV-X，DT 3900cGy/13fx/2w+，放疗结束后予以PD-1联合S-1维持治疗。治疗期间，腹盆部CT（图4A）及肿瘤标志物CA125（图4B）、CA724（图4C）提示疾病控制良好，卵巢肿块从11cm缩小至4cm。

图4 再程使用一线方案治疗后肿瘤标志物以及影像学评估

2022-12-21门诊复查腹部CT提示卵巢转移较前进展（约9cm），2023.1.29更换治疗方案为XELOX联合PD-L1恩沃利单抗注射液。1周期后复查盆腔增强CT，考虑卵巢病灶控制不佳（约12cm）（图5A），请妇科会诊后建议手术摘除卵巢，排除禁忌症后患者于2023.2.23行“腹腔镜双侧卵巢和输卵管切除术”，术中见盆腔内可见大小约为13*10cm包块，形态极不规则，呈多发融合型，坐在道格拉斯窝，与直肠侧壁，以及右侧盆壁致密粘连，包饶部分子宫，病理提示符合卵巢转移性胃腺癌（图5B）。2023.3.15、2023.4.5给与更换全身治疗方案为二线伊利替康联合PD-L1恩沃利单抗注射液。

图5 患者卵巢病灶影像学以及术后病理

2023.4.30患者出现头痛、剧烈恶心呕吐，意识不清，瞳孔对光反射迟钝，急查头颅MRI提示右侧侧脑室后角旁占位，考虑肿瘤性病变伴有中线移位，转移瘤可能（图6A），2023.5.4右侧顶叶病损切除术，术前根据导航CT规划手术路径及肿瘤体表定位，右侧颞顶弧形手术切口，切开皮肤及皮下组织，铣刀磨钻形成大小约4*5cm骨瓣，硬膜张力极高，静滴甘露醇后，放射状剪开硬脑膜，顶叶皮层造瘘，进入约1.0cm后即见肿瘤组织，灰红色，质地软，血供较丰富，与周围组织分界尚清，显微镜下沿白质水肿带分离肿瘤，完全切除肿瘤后，瘤床仔细止血，原位缝合硬脑膜，免缝脑膜修补硬膜缺损，回纳骨瓣，缝合头皮各层。手术出血约100ml，术后病理（图6B）提示“枕顶叶肿物”脑组织内查见大片低分化腺癌，结合临床病史及免疫组化结果符合胃癌转移，术后MRI提示（图6C）右侧侧脑室后角旁占位术后改变，较前2023-05-17右侧顶颞叶及侧脑室枕角旁低密度影吸收减少。

图6 患者颅内病灶影像学以及术后病理、术后MRI复查情况

术后患者于2023.5.30行伽玛刀治疗，经TPS规划，50-80%剂量曲线包绕，周边剂量16Gy，中心剂量20-32Gy，共2个病灶，8个靶点，各危及器官及重要脑组织及颅神经受照剂量控制在安全范围。术后患者恢复良好，肢体功能及意识均无明显障碍，无恶心呕吐、头晕头痛等不适，按期返院行后续全身治疗。

讨论：

(1）提问：胃癌全身广泛转移，例如卵巢、颅脑部位的转移灶是否有手术治疗的意义？胃癌患者免疫治疗是否可跨线使用？

(2) 病例分析探讨：

目前，胃癌细胞通过腹膜后淋巴结逆行性淋巴途径转移被认为是胃癌卵巢转移性肿瘤形成的主要机制。卵巢是一个盆腔内富含淋巴管网的器官，胃正常淋巴回流受阻时，胃癌细胞可通过淋巴逆流进入腹膜后淋巴结和盆腔淋巴结转移入卵巢内[1]，对于进展期胃癌，可能是多种转移机制共同作用形成卵巢转移。胃癌合并卵巢转移病情复杂，单一治疗方式往往难以获得理想效果，系统的综合治疗需要多个学科之间的密切配合，从而制定最适宜个体化的治疗方案。我国程向东教授牵头制定了《胃癌卵巢转移诊断和治疗中国专家共识》[2]，提出一种新的胃癌卵巢转移临床分型体系: C-GCOM分型（chinese classification of gastric cancer with ovarian metastasis），其中Ⅲ型为不可切除型，通常合并弥漫性腹膜转移或其他脏器广泛转移，该类病人治疗重点为姑息化疗改善症状、延长生命，按照晚期胃癌病人的标准治疗，对于一般情况较好的病人，如卵巢转移瘤较大（最大径≥5 cm）或合并有中大量腹腔积液或明显症状的，卵巢转移瘤非融合固定的情况下，在系统治疗前，可考虑先行附件切除。当出现穿孔、梗阻、出血等急诊情况时，可行姑息性手术以缓解症状。本案例中患者卵巢肿瘤达10cm以上，合并腹腔积液，存在卵巢扭转等急腹症风险，故而行外科姑息性切除术，达到控制症状、延长生存的目的。

在胃癌中，脑似乎是一个非常罕见的转移部位，发生率低于1%[3]。尽管发生率较低，但脑转移通常会在早期出现症状,引起患者恶心、头痛和/或神经系统缺陷，并且预后极差，平均存活时间为数月，需要给与迅速和积极的治疗[4]。由于大部分临床研究开展时，脑转移患者无法予以入组，对于如何治疗这些病人，仍然缺乏标准临床路径。对于晚期胃癌，尤其是发生远处转移的患者，手术切除通常是不建议的，然而自九十年代以来,越来越多的证据表明,与非外科手术相比,脑转移的外科切除术可以显著延长存活时间[5,6]。考虑到脑转移引起的严重影响生活质量的临床症状，外科治疗很大程度上缓解这些症状，同时还能对改善预后产生积极影响，在某些情况下甚至提供治愈的机会。正如本案例中体现的，脑转移病灶的切除对于缓解神经系统症状“立竿见影”，为内科医师开展系统治疗争取了机会，最终达到延长生存的目的。

目前，免疫药物的问世带来了胃肠道肿瘤治疗划时代的变革，PD-1/PD-L1治疗多瘤种均显示生存获益，PD-1/PD-L1抑制剂是否可跨线使用仍存争议。国内外多项临床研究显示，免疫检查点抑制剂耐药后继续跨线使用带来生存获益，CheckMate066/067研究回顾性分析显示，24例纳武利尤单抗（NIVO）治疗失败后继续使用的晚期黑色素瘤患者病灶缩小超过30%，病情进展后继续治疗组仍显示出OS优势（2年OS率：59% vs 25%）[7]。此外，PD-1联合抗血管治疗或者溶瘤病毒治疗能够起到克服耐药，重构免疫微环境，1+1＞2的效果。本病例中的患者在PD-1耐药后不仅跨线治疗，还尝试换用PD-L1抑制剂再挑战免疫治疗，最终也取得了不错的疗效。

1. Young RH. From Krukenberg to today: the ever present problems posed by metastatic tumors in the ovary: part I. Historical perspective, general principles, mucinous tumors including the krukenbergtumor［J］. Adv Anat Pathol, 2006, 13(5):205-227.

2. 中国抗癌协会胃癌专业委员会. 胃癌卵巢转移诊断和治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(1):1-6.

3.  Gavrilovic I.T., Posner J.B. Brain metastases: Epidemiology and pathophysiology. J. Neuro-Oncol. 2005;75:5–14. 

4. Lu-Emerson C., Eichler A.F. Brain metastases. Continuum (Minneap. Minn) 2012;18:295–311.

5. Patchell R.A., Tibbs P.A., Walsh J.W., Dempsey R.J., Maruyama Y., Kryscio R.J., Markesbery W.R., Macdonald J.S., Young B. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N. Engl. J. Med. 1990;322:494–500.

6. Owonikoko T.K., Arbiser J., Zelnak A., Shu H.K., Shim H., Robin A.M., Kalkanis S.N., Whitsett T.G., Salhia B., Tran N.L., et al. Current approaches to the treatment of metastatic brain tumours. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014;11:203–222. 

7. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Rutkowski P, Cowey CL, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology (2018)19:1480-92.患者性别：