肾移植术后 IgAN 复发新探索，泰它西普最新研究解读丨CSOT 2024

肾移植是终末期肾病的理想治疗手段，但目前肾移植患者的长期全因移植物失功率依然较高^[1]。IgA 肾病（IgAN）等复发性肾小球肾炎是肾脏移植术后 10 年移植物丢失的重要原因之一^[1]，临床迫切需要新型药物以实现更有效、更全面的治疗。

2024 年 10 月 17～20 日，由中华医学会、中华医学会器官移植学分会主办，重庆医科大学附属第一医院承办的 2024 年中华医学会器官移植学年会（CSOT 2024）在重庆盛大召开，本次大会邀请了领域众多专家围绕我国肾移植病领域最新研究进展进行了深入交流。

泰它西普是一种新型双靶点生物制剂，通过靶向 B 细胞相关的 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）细胞因子，抑制异常 B 细胞的增殖分化及浆细胞的抗体分泌，减少异常 IgA 的产生，实现肾脏保护^[2]。此次 CSOT 2024 大会期间，多篇有关应用泰它西普治疗移植后 IgAN 复发的研究公布，丁香园特邀复旦大学附属华山医院张雷教授、山西省第二人民医院石韶华教授，就此次大会上公布的泰它西普在该领域的最新研究进展进行分享。

张雷教授：

靶向 B 细胞通路，探索肾移植术后 IgAN 复发治疗新方向

Q1：肾移植是 IgA 肾病所致终末期肾病患者的首选治疗方式，但肾移植术后仍存在 IgAN 复发风险。能否请您结合近年来的相关研究，为我们谈谈肾移植术后 IgAN 复发主要有哪些发病原因？

肾移植术后肾脏病复发是影响移植肾存活的重要原因，其中 IgAN 是全球最常见的原发性肾小球肾炎，30%～50% 的患者会进展至肾衰竭，需要接受包括肾移植在内的肾脏替代治疗^[3,4]。随着移植效果的改善，越来越多的患者存活期延长^[1]，但不能忽视的是，IgAN 的复发问题较为常见，近年来也备受临床重视。根据临床观察，其主要表现为尿蛋白的增多以及肾功能的进行性减退。

IgAN 的发病机制，主要是异常糖基化的 IgA 的产生以及在肾脏的沉积，这种异常的 IgA 也被称为半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）。至于为何会出现半乳糖缺陷，目前其发生机制尚不清晰，有研究表明，这可能与扁桃腺或 Peyer's 结 B 细胞的异常激活相关^[5]。当异常 IgG、Gd-IgA1 循环免疫复合物产生并在系膜沉积时，炎症途径、补体途径等被激活，可最终导致肾小球损伤。整个致病过程中需要 B 细胞的参与，因此追溯 IgAN 复发的根本原因，可能与 B 细胞的异常激活，以及 Gd-IgA1 的产生有重要关联^[4,6]。

基于这一发病原因，目前相关的新型药物的研发，大多是针对 B 细胞的激活途径，以及后续的病理反应进行。TACI 融合蛋白可通过靶向 B 细胞相关的 BLyS/APRIL 两个重要活化因子，从而能够抑制 B 细胞的异常活化，抑制 Gd-IgA1 的产生^[2]，从病因角度控制 IgAN 的复发。此外，目前针对补体的一些药物也正在研发当中。

Q2：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇研究，该研究探索了泰它西普在难治性肾移植后 IgAN 复发中的初步应用，能否请您介绍一下该研究的相关结果？

肾移植术后 IgAN 复发的治疗在临床上备受关注，迄今为止尚无确认有效的治疗方法^[6]。

临床上，移植肾穿刺活检确诊为 IgAN 的患者通常采用多种治疗方法（如扁桃体切除、用于控制 IgAN 尿蛋白的药物），但仍有部分患者 IgAN 持续进展，我们将其定义为难治性的 IgAN 复发（rrIgAN）。该研究中，我们尝试性使用 TACI 融合蛋白治疗，探索其应用于 rrIgAN 治疗时的安全性和有效性^[7]。

该研究共纳入 rrIgAN 30 例，其中 7 例单纯 IgAN 患者（排除了合并抗体介导的排斥反应患者）使用 TACI 融合蛋白进行治疗超过 3 个月。结果显示，用药期间，总体 7 例患者蛋白尿下降效果明显（P < 0.05），且 7 例患者肌酐水平稳定甚至出现轻度下降（P > 0.05）；所有患者未出现不可耐受的并发症，各项实验室检查未见明显异常。

这提示，对 rrIgAN 患者而言，TACI 融合蛋白能平稳肾功能、降低尿蛋白。这一结果为 rrIgAN 患者的治疗带来了正向的证据支持。后续随访中还需要进一步观察停药后的患者转归，以及扩展分析 TACI 融合蛋白在 IgAN 合并抗体介导的排斥反应这一人群的应用情况。

石韶华教授：

聚焦临床实践，剖析肾移植术后

IgAN 复发的早期识别与管理策略

Q1：IgAN 是最常见的原发性肾小球疾病之一，尿蛋白则是 IgAN 进展的主要危险因素。我们关注到您科室在本次大会上分享了一篇泰它西普治疗肾移植术后 IgAN 病复发的病例研究，能否请您结合该病例，谈谈对泰它西普该领域应用的心得体会？

我们在本次大会上分享的是一例肾移植术后 6 年的患者，尿蛋白阳性，血肌酐轻度升高，行移植肾穿刺活检以进行精准治疗，结果提示轻度肾小球炎症和毛细血管炎症，免疫组化示 C4d 约 50% 的管周毛血管（PTC）阳性，免疫荧光示 IgA 沉积。受者术前未行原肾肾穿刺活检，所以诊断为 IgAN 的新发或复发。使用泰它西普治疗半年，患者尿蛋白转阴，血肌酐维持稳定，无不良反应发生^[8]。

IgAN 复发和抗体介导的排斥反应是影响移植肾长期存活的主要因素，泰它西普具有 BlyS 和 APRIL 双靶点作用，可以抑制 B 细胞发育成熟和浆细胞分泌致病性抗体以及免疫复合物，减少肾脏损伤和移植肾的病变^[8]。目前，肾移植术后 IgAN 复发尚缺乏标准治疗方案，泰它西普治疗 IgAN 的 II 期研究显示，泰它西普 240 mg 治疗 24 周后，患者 24 小时尿蛋白平均水平较基线下降了 49%^[2]。

Q2：肾移植术后 IgAN 复发率高达 30%，能否请您谈谈临床应该如何早期识别肾移植术后 IgAN 复发？此外，泰它西普如何帮助患者降低此类复发风险？

早期识别对于防治肾移植术后 IgAN 复发十分关键，也有助于优化 IgA 肾病治疗流程，需要做好以下几个方面^[6]：

• 关注临床指标：临床需要关注镜下血尿、蛋白尿和移植肾功能进行性下降（血肌酐升高）等特征，以及呼吸道感染、肉眼血尿等，及时识别。
• 规范化诊断流程：由于 IgA 肾病的临床症状缺乏特异性，需要规范化诊断流程，推进程序化肾活检，促进临床、检验、病理多学科合作，以便早期诊断 IgA 肾病复发。
• 关注存在危险因素的患者：肾移植术后 IgA 肾病复发可能存在相关危险因素，例如移植时年龄较小、处于排斥状态、原发病的快速进展（包括新月体的数量、术前蛋白尿的严重程度）、亲属活体供肾移植等。对于存在危险因素的患者，需要特别注意。

Gd-IgA1 是 IgA 发病机制中的重要角色，而泰它西普能够有效降低 IgAN 患者的 Gd-IgA1 水平^[9]。因此，通过降低 Gd-IgA1 水平，泰它西普或可帮助降低患者肾移植术后 IgAN 的复发风险。当然，我们也期待未来大规模、随机、长期队列研究，对泰它西普在降低肾移植术后 IgAN 复发风险这方面的进一步探索，以更好地帮助肾移植患者实现术后移植肾的长期存活。

小结

此次 CSOT 2024 大会上，泰它西普治疗肾移植术后 IgAN 的相关研究备受关注。多项研究发现，泰它西普在此类患者的治疗中表现出良好的疗效及安全性，这表明泰它西普在这一领域具有较大的应用潜力，相信未来随着更多相关临床研究结果的公布，泰它西普在肾移植领域的治疗中将发挥更大的应用价值！

张雷 教授

复旦大学附属华山医院泌尿外科肾移植学术带头人

国家肾脏移植医疗质量控制中心专家委员会委员

中国医药生物协会移植技术分会副主任委员

中华医学会器官移植学分会感染学组副组长

中华医学会器官移植学分会肾移植学组，儿童移植学组委员

中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组委员

上海市医学会器官移植学分会病理学组组长

上海市肾脏移植质量控制中心专家委员会委员

擅于免疫高危肾移植、儿童肾移植、亲属活体肾移植，对移植后并发症的处理和降低免疫抑制剂长期毒副作用积累了丰富经验。

石韶华 教授

山西省第二人民医院肾移植透析中心二区主任

山西省老年医学会慢性肾病及肾移植分会会长

山西省医师协会器官移植医师分会第三届委员会副会长

山西省医师协会器官移植医师分会青年委员会副主委

山西省健康管理学会器官移植康复健康管理委员会副主任委员

山西省老年医学学会常务理事

中华医学会器官移植分会肾脏病理委员会委员

中华医学会器官移植分会感染学组委员

中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会器官移植与代谢性疾病学组委员

中国医促会肾脏移植分会病理学组委员

山西省医学会器官移植学专业委员会委员

山西省医师协会肾病医师分会委员

中国生物医学工程学会透析移植分会委员

《中华器官移植杂志》编委

《中国药物与临床》编委

1996 年就职于山西省第二人民医院至今。有多年的临床工作经验，在肾移植、肾移植围手术期、肾内科、血液净化、尤其肾移植术后长期随访管理、移植病理等有着丰富的经验；经常参加国内各种学术会议，进行学术交流。

参考文献

1. 中华医学会器官移植学分会, 中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会. 中国肾脏移植长期健康管理指南（2023 版）[J]. 中华器官移植杂志,2024,45(5):283-298.

2.Jicheng Lv, et al. Randomized Phase 2 Trial of Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy With Persistent Proteinuria. Kidney Int Rep. 2022,8(3):499-506.

3. 王苏娅, 苏日古嘎, 吕军好, 等. 移植肾 IgA 肾病临床病理及预后分析 [J] . 中华肾脏病杂志,2020,36 (04): 286-293.

4. 中国医药卫生文化协会肾病与血液净化专业委员会. 原发性 IgA 肾病管理和治疗中国专家共识 [J]. 中华肾病研究电子杂志,2024,13(1):1-8.

5.Cheung CK, Alexander S, Reich HN, Selvaskandan H, Zhang H, Barratt J. The pathogenesis of IgA nephropathy and implications for treatment. Nat Rev Nephrol. Published online September 4, 2024.

6. 张寅生, 彭形彤, 杨庭楷, 等. 肾移植术后 IgA 肾病复发 [J]. 器官移植,2022,13(5):583-590.

7. 张雷. 泰它西普在难治性肾移植后 IgA 肾病复发中的应用. 2024 年中华医学会器官移植学年会.

8. 石韶华, 朱丽君, 等. 泰它西普治疗移植肾 IgA 肾病伴抗体介导的排斥反应一例. 2024 中华医学会器官移植学年会.

9.Zan J, Liu L, Li G, et al. Effect of Telitacicept on Circulating Gd-IgA1 and IgA-Containing Immune Complexes in IgA Nephropathy. Kidney International Reports, 2024,9(4): 1067-1071.