表皮生长因子受体非热点突变型非小细胞肺癌一线应用EGFR-TKIs及化疗的疗效对比研究

2022年全球癌症统计数据显示，肺癌已成为全世界范围内常见的恶性肿瘤之一，同时也是癌症相关疾病的主要死因，相关治疗方法主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗等［1］。目前，肺癌相关发生机制较复杂，大量研究表明，肺癌发生的一个主要诱因是吸烟，吸烟患者约占所有病例的85%［2］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要亚型，约占所有肺癌的85%［3］，比小细胞肺癌恶性程度低，但起病相对隐匿，部分患者诊断时已进展为疾病的晚期［4-5］。

近年来，随着分子生物学技术的发展，NSCLC的分子特征得到了广泛研究。NSCLC中最常见的驱动基因突变为表皮生长因子受体（EGFR），针对肺癌EGFR突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）靶向治疗已取得重大突破，成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗策略［3］。EGFR基因突变位点主要位于18~21号外显子，其中19号外显子缺失、21号外显子L858R点突变是当前明确的经典突变。EGFR基因非热点突变指除经典突变以外的突变，约占总EGFR突变的10%［6］。当前，EGFR-TKIs在EGFR敏感突变型的晚期NSCLC患者中的疗效在多项临床试验中被证实［7-8］，可显著延长患者的无进展生存期（progress-free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）［9-11］，约70%的EGFR突变患者达到部分应答［12-13］。但NSCLC患者EGFR非热点突变的发生率较低，而且EGFR非热点突变不同亚型对EGFR-TKIs治疗的反应尚不清楚，有待进一步研究。本研究旨在分析EGFR非热点突变中不同亚型患者对EGFR-TKIs靶向治疗的疗效，并将一线应用EGFR-TKIs与一线化疗的疗效进行对比，以期为EGFR非热点突变亚型患者靶向用药的选择提供临床数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年4月—2019年6月在河北医科大学第四医院接受治疗的术后复发或晚期NSCLC患者，并确认为EGFR非热点突变型患者共90例。纳入标准：（1）经组织学证实为术后复发或晚期NSCLC，一线接受EGFR-TKIs治疗或化疗；（2）伴EGFR非热点突变，非热点突变定义为除EGFR 19 del与21 L858R的其他所有突变类型。复合突变定义为同一病例肿瘤组织中检测出2种或以上类型的突变，原发性T790M突变为在EGFR-TKIs治疗前发生此突变。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）临床病理资料不完整。本研究经河北医科大学第四医院伦理委员会批准（审批编号：2021KY288），豁免患者知情同意。

1.2 EGFR基因突变检测方法 

本研究所有入组样本为患者穿刺活检样本或术后样本经10%中性缓冲福尔马林溶液固定后石蜡包埋组织，基因检测方法为等位基因特异扩增荧光PCR法或下一代高通量测序（next generation sequencing，NGS），检测位点均至少包含EGFR基因的第18~21外显子。

1.3 分组及随访

以患者一线治疗方案为依据进行分组，将患者分为一线EGFR-TKIs治疗组和一线化疗组。收集患者的一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、诊断时临床分期、疾病程度、远处转移情况、病理分型情况、突变类型、复合类型等。吸烟史定义：≥1支/d，连续吸烟超过6个月。所有患者通过电话进行随访或复查住院及门诊病例获得患者预后情况，随访截止时间为2024-03-31。

1.4 疗效评价

对患者疗效进行评价，疗效评价指标包括PFS、OS、完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（disease progression，PD）、客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。PFS定义为从接受一线治疗开始到肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。OS定义为从接受一线治疗开始到患者因任何原因死亡的时间。

1.5 统计学分析

应用SPSS 26.0软件进行统计学处理，采用χ2检验或Fisher's确切概率法进行差异显著性检验，单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank检验进行生存率的比较。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一线治疗患者分组及后续治疗情况 

90例患者在术后复发或晚期初诊时接受EGFR-TKIs或化疗，其中包括一线EGFR-TKIs治疗组52例，一线化疗组38例。术后复发转移患者16例，初诊分期为ⅢB~Ⅳ期患者74例。EGFR非热点突变患者中，单基因突变51例，复合突变39例。一线EGFR-TKIs治疗进展后二线EGFR-TKIs治疗患者8例，二线化疗患者9例。一线化疗进展后二线EGFR-TKIs治疗患者8例，二线化疗患者16例，免疫治疗患者1例。90例患者详细一般资料见表1。

2.2 接受一线治疗患者的治疗疗效

2.2.1 不同突变亚型患者接受一线EGFR-TKIs治疗的疗效 ：一线EGFR-TKIs治疗患者中，E18 G719X突变患者9例，中位PFS为11.7个月；E20 S768I突变患者2例，PFS为3.0个月和4.0个月；E21 L861Q突变患者6例，中位PFS为14.8个月；复合突变患者23例，中位PFS为14.3个月（表2~3）。耐药突变中，EGFR ex20ins突变患者2例，接受EGFR-TKIs治疗后的PFS分别为3.3、8.0个月；原发性T790M患者10例，接受EGFR-TKIs治疗后的中位PFS为13.3个月（表2、表4）。

依据突变亚型进行分类，EGFR非热点突变不同亚型接受一线EGFR-TKIs治疗的患者PFS比较，差异有统计学意义（χ2=24.26，P<0.001）（图1）。

2.2.2 一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组疗效比较：一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组的中位PFS分别为13.8个月和6个月，两组患者PFS比较，差异有统计学意义（χ2=26.18，P<0.001），见图2A；中位OS分别为25.3个月和19.4个月，两组患者OS比较，差异有统计学意义（χ2=5.22，P=0.022），见图2B。

除已知耐药突变外，单位点突变患者中，一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组的中位PFS分别为11.5个月和6.6个月，两组患者PFS比较，差异有统计学意义（χ2=6.58，P=0.01），见图3A；中位OS分别为29.5个月和18.1个月，两组患者OS比较，差异有统计学意义（χ2=5.60，P=0.018），见图3B。

复合位点突变患者中，一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组的中位PFS分别为16.6个月和5.5个月，两组患者PFS比较，差异有统计学意义（χ2=24.08，P<0.001），见图4A；中位OS为21.1个月和25.0个月，两组患者OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.002，P=0.964），见图4B。

2.2.3 一线治疗进展后二线治疗疗效对比:对于一线EGFR-TKIs治疗进展后的患者，二线EGFR-TKIs治疗与化疗的中位PFS分别为10.0个月和8.2个月，二线EGFR-TKIs治疗与化疗患者PFS比较，差异无统计学意义（χ2=0.343，P=0.558），见图5。

在一线化疗进展后的患者中，二线EGFR-TKIs治疗与化疗的中位PFS分别为11.3个月和5.6个月，二线EGFR-TKIs治疗与化疗患者PFS比较，差异有统计学意义（χ2=7.487，P=0.006），见图6。

在一线EGFR-TKIs治疗与一线化疗进展后，二线EGFR-TKIs治疗患者的中位PFS分别为11.5个月和11.3个月，差异无统计学意义（χ2=0.317，P=0.574），见图7。

3 讨论

NSCLC中常见的EGFR突变包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变。大约10%的患者有不常见的EGFR突变（插入缺失、G719、L861和S768密码子相关的错义突变，以及外显子20的插入突变），有些突变对EGFR-TKIs没有反应。ULLAS等［14］研究强调，罕见/双重EGFR突变具有异质性，在EGFR突变NSCLC患者队列中具有不同的临床特征。关于EGFR-TKIs在携带罕见EGFR突变的NSCLC患者中的疗效的临床数据有限。因此本研究汇总了临床治疗的EGFR非热点突变90例，针对NSCLC一线应用EGFR-TKIs及化疗疗效进行对比研究，以期为EGFR非热点突变型NSCLC的靶向治疗提供数据基础。

COSSO等［15］报道了1例EGFR罕见突变对阿法替尼可产生活性。因此，阿法替尼在EGFR非热点突变中可能具有重要作用。YANG等［16］汇总了693例EGFR罕见突变的临床数据后得出，阿法替尼在NSCLC中具有针对主要罕见和复合EGFR突变的临床活性，并且还对其他不常见的EGFR突变和一些外显子20插入具有广泛的活性。CHO等［17］在韩国进行的多中心、单臂、开放、Ⅱ期研究中报告了奥希替尼在具有罕见EGFR突变的NSCLC患者中的疗效和安全性，认为奥希替尼在携带罕见EGFR突变的NSCLC患者中表现出良好的活性和可控的毒性。因此，针对EGFR非热点突变患者的靶向治疗具有良好前景。

EGFR基因的20号外显子S768I突变占所有EGFR突变的0.5%~1.5%，且常与其他EGFR突变（如L858R或G719X）发生复合突变［18］。WANG等［19］对具有罕见突变EGFR S768I和复合突变EGFR S768I+L858R的H3255细胞系进行测试后发现，S768I突变对第一代EGFR-TKIs的反应相对较差。根据突变类型分组，E20 S768I突变患者与其他突变类型相比，一线接受EGFR-TKIs的PFS较短。在本研究中，G719X合并S768I突变共有15例，其中一线采用EGFR-TKIs治疗的患者11例，疗效达到PR的患者6例，疗效达到SD的患者5例，ORR为54.54%，DCR为100.00%，表明一线采用EGFR-TKIs对EGFR非热点突变有一定疗效。CHIU等［20］收集了携带EGFR G719X/L861Q/S768I突变的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者的吉非替尼和厄洛替尼治疗结果数据，并与外显子19缺失或L858R突变患者的结果进行了比较后显示，吉非替尼和厄洛替尼在G719X/L861Q/S768I突变患者中有一定疗效，但效果不如具有常见突变的位点。因此，G719X与S768I存在共突变的复合型突变可归类到对EGFR-TKIs靶向治疗敏感的变异中，但需谨慎选择针对其治疗的EGFR-TKIs靶向药物。

有较多研究显示，EGFR-TKIs的靶向治疗作用在复合型突变中，包含经典驱动基因突变的患者疗效强于单位点突变患者［21-22］，并且ORR较高。EGFR非热点突变中，复合型突变的TKIs靶向治疗疗效较单位点突变好［23-24］。但本研究中尚未发现一线EGFR-TKIs治疗患者中，单位点突变组和复合位点突变组的中位PFS与OS的差异，因此，二者预后特征有待进一步验证。另外，本研究发现在复合位点突变患者中，一线EGFR-TKIs治疗与一线化疗相比，中位PFS与OS具有明显优势，因此，对于EGFR非热点复合型位点突变的患者，一线EGFR-TKIs治疗更具有优势。

ARRIETA等［25］在一项观察性前瞻性队列中，分析了188例来自墨西哥的NSCLC患者后认为只有罕见EGFR突变的患者突变可以接受铂类化疗作为一线治疗，因为其对EGFR-TKIs的反应率低且PFS短，EGFR-TKIs可以保留作为二线或三线治疗。ZHENG等［26］回顾了203例伴有恶性胸腔积液且携带EGFR突变并接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者，结果显示，对于一线或二线EGFR-TKIs，未观察到EGFR 19del和21 L858R突变组之间显著的毒副作用差异。本研究结果显示，一线EGFR-TKIs治疗组的PFS和OS均优于一线化疗组，在一线接受化疗的患者进展后二线EGFR-TKIs治疗的患者，与二线化疗的患者中位PFS分别为13.3个月和6.5个月，并且PFS比较差异有统计学意义。在二线治疗中，EGFR-TKIs治疗与化疗相比，仍能够带来更好的预后，并且在药物安全性和改善患者的生活质量方面，EGFR-TKIs均优于化疗［27-29］。然而，OKAMOTO等［30］针对日本17个医疗中心的回顾性研究结果显示，接受一线化疗的患者的5年生存率高于接受一线EGFR-TKIs治疗的患者。另外重要的是，一线化疗可使EGFR非热点突变患者在OS上获益［31-33］。而在本研究中，尚未发现突变位点中一线EGFR-TKIs治疗与一线化疗组的明显反应性，可见一线化疗仍然是NSCLC重要的治疗方式之一，更多的EGFR非热点突变尚需积累数据进一步研究。

4 小结

尽管与EGFR 19外显子缺失或21号外显子L858R突变相比，EGFR非热点突变的发生频率较低，但了解这些罕见突变的差别和最佳治疗策略对于靶向治疗和个性化治疗非常重要。在非热点EGFR突变型术后复发或晚期NSCLC中，EGFR ex20ins和E20 S768I突变患者与其他突变类型患者接受一线EGFR-TKIs治疗后的生存期存在差异。但在各突变亚型中，与一线化疗相比，一线EGFR-TKIs治疗均显著延长了患者生存时间。

本研究尚存在一定的局限性，本研究是一项回顾性研究，EGFR非热点突变的发生率较低，样本量较小，部分结果可能存在一定的偏差。本研究团队将进一步增加研究数据，以更好探讨EGFR非热点突变的临床特征，并为临床治疗提供更有力的证据。

参考文献略

引用本文：檀紫瑞，申青，刘俊英，等. 表皮生长因子受体非热点突变型非小细胞肺癌一线应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂及化疗的疗效对比研究［J］. 中国全科医学，2024，27（35）：4426-4434. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0256.（点击文题查看原文）