瑞波西利 FDA 获批 NATALEE 全人群辅强适应症，识别复发风险助力患者更好获益

引言

2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以壁报的形式对 HR+ 乳腺癌真实世界复发风险进行了壁报展示。其结果显示在符合 NATALEE 入组标准的 N0 患者中复发风险显著提高，与 N1 患者基本相同，存在未被满足的治疗需求。恰逢近日美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准瑞波西利用于治疗所有 NATALEE 研究入组的 HR+ 早期乳腺癌患者。根据本次新数据公布以及 FDA 获批 NATALEE 全人群数据，丁香园特邀北京大学第一医院徐玲教授对本次数据进行介绍。 

HR+ 乳腺癌在真实世界中的复发风险

此次研究来自美国 Flatiron 数据库，在这个数据库里它主要展示了 HR+ 乳腺癌在真实世界中的复发风险。在其中又根据 N0 患者是否符合 NATALEE 研究中 N0 患者的入组要求把 N0 又分成 non high risk 的 N0 和 high risk 的 N0 患者。除此之外也观察了 N1，还有 N2 到 N3 的患者的复发概率^[1]。

从此次公布的数据中，可以看到 high risk 的 N0 和 N1 的患者，其复发转移风险几乎是相近的。在随访到五年的时候, high risk 的 N0 患者中 12.6% 的患者发生了复发。与之相对的是，N0 non-high risk 的患者中，这一比例下降到了3.7%。可以看到 NATALEE 入组的 N0 人群是存在显著高复发风险。除此之外，N1 的患者中有 12.8% 发生了复发，N2 到 N3 的患者中 33.8% 发生了复发。疾病复发的概率随着随访时间延长逐渐升高。在随访 7 年的时候，high risk 的 N0 和 N1 人群的整体复发风险为 16.9% 和 17.1% ，仍然是非常相近的。而肿瘤负荷更重的 N2 到 N3 的患者，其复发风险到了 43.7%，也就是将近一半的这类患者会在 7 年内复发（图 1）。

图 1 根据淋巴结状态划分的总体和远处复发风险

在真实世界中有些病理因素已被证实和复发风险有关。比如组织学 3 级， Ki-67 指数超过 20%， 初诊时肿瘤大于 5 厘米这些都可以提示患者往往预后较差^[2]。另外在 luminal 型患者中，年龄也已经被证实是一个重要的预后因素，尤其是我国乳腺癌平均发病年龄较小，年轻乳腺癌比例较高，应该在临床工作中被重点对待^[3]。除次之外，一些基因层面的检测如 Mamaprint，Oncotype 等也可以帮助识别一些具有高危风险的患者。

NATALEE 研究证实更广阔的 HR+ 早期乳腺癌患者可从瑞波西利中获益

NATALEE 研究为一项全球多中心、随机对照、III 期临床试验，共纳入 5101 例 II-III 期 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者，1:1 分为瑞波西利+内分泌治疗或单独内分泌治疗组。在刚刚结束的 2024 年 ESMO 年会以 LBA 的形式对 NATALEE 研究 4 年随访结果进行了口头报告。该延长随访结果显示，与对照组相比，瑞波西利+内分泌治疗组针对意向治疗（ITT）人群的 iDFS 获益取得了进一步的扩大。4 年 iDFS 率的绝对获益率为 4.9%（88.5% vs 83.6%，P＜0.0001）。并且所有亚组患者（包括 N0*高危、II 期、III 期等）中均观察到一致的获益趋势^[4]。

此次 ESMO 公布的另一项来自美国的电子健康数据库的真实世界数据显示^[5]，所有 HR+ 早期乳腺癌患者中约有 30.6% 符合 NATALEE 入组标准，约有 14.5% 符合 monarchE 入组标准（图 2）。

图2 真实世界中符合 NATALEE 研究和 monarchE 研究入组标准的患者比例

近日瑞波西利取得了 FDA 获批的适应症就包含了所有 NATALEE 研究的入组人群。由此可以看出，随着不同数据的公布，已经越来越明确较之以往更广阔的 HR+ 早期乳腺癌患者可以从瑞波西利的治疗中取得获益。

另外也值得强调的是，同上一个数据相似，在所有 N0 患者中，仅有约 10% 的 N0 患者符合 NATALEE 研究的入组标准并且相对于其他 N0 患者具有明显升高的复发风险。所以在临床工作中如何准确识别这些患者并给与强化治疗是需要得到重视的。同时，这项研究还显示在所有 N1 患者中，只有约 45.9% 的患者符合 monarchE 入组标准。如何识别哪些 N1 患者符合 monarchE 入组标准，哪些不符合标准在临床中可能存在挑战以及不同医院一致性的问题。根据 FDA 获批适应症，所有 N1 患者均可接受瑞波西利治疗，也可为将来的临床治疗提供简化策略。针对 N1 患者无需再进一步识别风险因素，只要存在淋巴结转移即符合瑞波西利适应症。

总结

对于早期乳腺癌患者，治疗的目标是追求治愈。因此本次公布的真实世界研究提示我们要重点关注具有复发风险患者的复发时间以及比例。对于有淋巴结转移及存在高危因素的早期患者，需要进行强化治疗。此次瑞波西利在 FDA 获批 NATALEE 全人群适应症也提示其在 NATALEE 入组的所有人群中的疗效都得到了监管部门的肯定。也希望未来有更多的药物获批可以让更多患者拥有治愈的希望。

参考文献

[1]Komal J, et al, 2024 ESMO 292P

[2]Saadatmand S, et al. BMJ. 2015 Oct 6:351:h4901.  

[3]Poorvu PD, et al. J Clin Oncol.2020; 38:725-733.

[4]Fasching P, ET AL. 2024 ESMO LBA13

[5]Paolo T, et al 2024 ESMO 245P