CGP综述与专论 | 基于下丘脑-垂体-性腺轴探析补肾法治疗2型糖尿病生精障碍的思路
生精障碍是指男性睾丸生精功能异常，是男性不育发生的主要机制，属中医学“无子”“无嗣”范畴。睾丸生精功能障碍是指因多种因素引起睾丸内生精上皮（或生精组织）生精功能下降，生精细胞发育受阻，导致少精子症、无精子症［1］。糖尿病（DM）是临床常见的慢性代谢性疾病，主要分为1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）等，高血糖是其主要病理表现，属中医学“消渴”范畴。有研究统计［2］被诊断患有DM的成年人（20~79岁）人数从2009年的2.85亿增加到2019年的4.63亿，其中T2DM占95%。DM除其本身的病变外，其并发症可引起人体多脏器、多系统不同程度的病理变化和损害。已有研究报道证实男性生殖系统功能紊乱是DM重要并发症，可导致男性精液质量下降，尤其对精子活力、精子脱氧核糖核酸（DNA）完整性和精浆成分等产生不利影响［3-4］；亦可导致睾丸结构与功能造成损害［5］，引起男性不育症。中医药在防治DM和生精障碍方面皆具有特色优势，但在综合治疗上鲜有报道；现代医学针对DM或生精障碍多单独用药或采用其他方法治疗，缺乏综合治疗药物或方案。围绕DM生精障碍的中医药治疗思路和方药，亟待进一步研究，笔者基于中医理论与现代机制，从下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴探析中医补肾法治疗T2DM生精障碍的可行性和有效性，为临床提供治疗思路。
1 HPG轴是人类生殖最重要的调控中枢
HPG轴参与调控人体的发育、生殖与衰老［6］。HPG轴既是人体全身植物性功能中枢，又是神经内分泌网络的枢纽，由下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH），可诱导垂体促性腺激素，包括促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）的表达水平增高。睾丸是男性最重要的生精器官且生精功能受HPG轴的调节。FSH通过作用于睾丸生精细胞和支持细胞，对精子的产生和雄激素结合蛋白的生成起到促进作用；LH主要作用于睾丸的间质细胞，促进睾酮的分泌。HPG轴的3个主要器官释放分泌的激素之间复杂的相互调节机制构成了一个闭环的负反馈调节环，以维持人体生殖功能活动正常。男性性腺及睾丸功能的减退与HPG轴密切相关，其主要机制包括下丘脑分泌GnRH减少、节律紊乱；垂体对GnRH应答水平减退，LH分泌功能障碍、睾酮昼夜节律紊乱，以及睾丸间质细胞功能下降等［7］。
由此，激素调节在精子产生、发育、成熟、排泄等过程中起非常重要的作用，且这一作用是通过HPG轴实现的。HPG轴是维持人体生殖及生长发育重要的调控中枢，人类的生育繁殖能力很大程度上取决于HPG轴的调节。早在20世纪90年代，有中医学者提出HPG轴的功能，与中医学的肾藏精、主生殖的作用相似［8］。
2 DM引起HPG轴紊乱是生精障碍的重要机制
DM导致生精障碍的机制是多方面的，且较为复杂，DM通过影响HPG轴继而导致男性生精障碍是其重要的机制，国内外进行了大量研究报道：男性DM患者中的生殖障碍可能是疾病在多个水平上干扰HPG轴的结果，如对适当刺激的促性腺激素反应降低、射精及精子的异常；并且，可能是由于DM直接影响睾丸［9］，所以DM患者精子存在严重的结构缺陷。DM患者的高血糖对HPG轴可直接产生不良影响，导致性激素分泌减少而出现性腺疾病，其机制可能是通过抑制下丘脑促性腺激素的释放而减少LH的脉冲频率和睾酮的基础分泌量所致［10］。临床研究亦发现，大多数T2DM患者伴有胰岛素抵抗、总睾酮水平降低，在一定程度上是胰岛素抵抗高胰岛素血症所引起的性激素结合球蛋白降低的结果［11］。从精子生成、发育本身而言，需要睾酮保持高浓度水平，而睾酮的分泌由HPG轴调节，即下丘脑释放LH后，刺激睾丸生精小管中的间质细胞分泌雄激素，以确保成熟精子的适当精子化［12］。有研究发现采用高脂饲料喂养诱发的高脂血症，在一定程度上影响了睾丸支持细胞所分泌的雄激素结合蛋白含量，进而出现生精小管内睾酮不足，精子生成受阻，同时还可引起睾丸重量减轻，导致精子数量、精子活率等显著降低。精液量、活率、活力、畸形率等是判断生精功能强弱、精子质量高低的重要参数［13］。人体精液研究表明，DM高血糖水平除可降低精子质量，还对生精细胞DNA中基因表达修复过程产生不良影响，最终引起DNA核断裂及线粒体DNA缺失，多因素直接影响生育率［14］。
由此，DM高血糖状态可继发造成HPG轴生理功能的异常，进而导致生精障碍。DM高血糖状态本身可对睾丸结构及生精功能产生影响。在一项治疗DM临床常用药物的研究中发现［15］，二甲双胍可能通过抑制HPG轴功能，改善患者阴茎勃起障碍；罗格列酮可以提高T2DM男性患者的睾酮水平，以提高射精快感；格列美脲对催乳素、FSH、LH、睾酮水平的影响不显著，但患者易出现性欲下降。虽已有相关研究指出口服降糖药对HPG轴功能和性功能可产生影响，但结论存在争议，需更多深入的研究加以探讨和证实。
3 补肾法通过调控HPG轴治疗DM生精障碍的理论基础与应用研究
3.1 肾虚是生精障碍和糖尿病的共同病因
中医肾主生殖理论源于《黄帝内经》。《素问·六节藏象论》言“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”，《素问·上古天真论》言“肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子”。肾藏精，主生长、发育和生殖，乃肾精所化生肾气之功能体现。从现代中医临床来看，男性生精障碍病因病机虽较为复杂，在临证辨证论治中，多从肾虚论治［16］。此外，现代研究也证实了肾虚动物存在生精障碍的现象［17］；而临床上，选择中医补肾生精法对男性不育少精症患者进行治疗，可以显著提高精子密度和精子质量［18］。
同样，中医对DM的认识最早见于《黄帝内经》。消渴病名始见于《素问·奇病论》“夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气津液在脾，故令人口甘也……肥者，令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。正如《灵枢·五变》所言“五脏皆柔弱者，善病消瘅”。中医认为其病因病机主要责之于肺、脾、肾，以肾尤为关键。清·陈士铎在《石室秘录》中有论：“消渴之症虽有上中下之分，其实皆肾水之不足也”，先天禀赋不足乃消渴病发生及发展的关键内因，这与东晋·陈延之《小品方》中“消渴者，原其发动，此则肾虚所致”所论相一致，皆以为消渴病因之根本乃肾虚、肾水不足。在针对T2DM患者中医证型的研究显示，临床常见证型包括气阴两虚、痰热互结、血瘀脉络、阴阳两虚等［19］。消渴起病之初多为虚实夹杂，后由实转虚，阴阳两虚是其最终阶段。消渴日久，必损及肾，肾精亏耗，阴损及阳，最终导致使肾气亏虚。动物实验表明，T2DM长期慢性高血糖将导致肾脏毛细血管内皮损伤、肾小球基底膜增厚和肾间质纤维化，最终导致入球小动脉阻力增加，肾血流量减少［20］。
由此，肾精不足、肾阴亏损是男性生精障碍和DM的共同病机之一。在中医辨证论治思维指导下，采用“异病同治”之法从肾论治，可综合治疗DM高血糖状态与睾丸生精障碍，改善DM患者精子质量。
3.2 补肾对HPG轴功能具有一定调节改善作用
中医学将“脑-肾-天癸-冲任-胞宫”称为性轴，是人类生育功能的枢纽，其作用与神经内分泌系统网络的“下丘脑-垂体-性腺轴”相同［21］。中医“脑”具有主精神活动、主感觉功能等生理功能，与西医“大脑”在功能上相似。《灵枢·经脉》云“人始生，先成精，精成而脑髓生”，故中医有“肾藏精生髓通于脑”之说，亦有“诸髓皆属于脑，而脑为髓之海”之论（明·张景岳《类经·经络类·人之四海》）。肾精不足、肾气亏虚，则脑髓空虚。因此，肾虚可直接影响脑的生理功能，性腺轴各激素的含量可出现不同程度的改变，可能与HPG轴功能异常亦密切相关。
从肾藏精“主生殖”“生髓充脑”等理论出发，已有学者通过在探讨补肾方药对神经内分泌及生殖功能调控机制与效应的研究中发现：肾虚证（肾阴虚或肾阳虚）主要表现出HPG轴功能紊乱，进而导致激素分泌紊乱［22］；HPG轴功能减退可导致运动性低血睾酮，而运用具有补肾作用的中药，可提升运动性低血睾酮大鼠的性腺激素含量，以维持调节HPG轴的正常生理功能，以及性腺轴各级细胞超微结构的正常和完整性［23］；平补肾中阴阳药对“淫羊藿-女贞子”可上调GnRH、睾酮及血清雌二醇（E2）水平、下调LH、FSH水平，改善HPG轴功能，促进性激素分泌，调节生殖内分泌系统功能［6］；通过药理实验观察金匮肾气丸对肾阳虚模型大鼠下丘脑、垂体、睾丸中钙调蛋白（CaM）核糖核酸的表达情况，研究表明，金匮肾气丸可通过调节机体HPG轴中CaM基因的表达，逆转抑制性激素E2含量，刺激并提高激素睾酮含量，从而起到改善肾阳虚大鼠肾阳虚状态的作用［24］。此外，采取中医针灸补肾法也能起到纠正HPG轴上相关激素的紊乱状态、改善性腺组织结构和功能，以调整HPG轴失衡的作用［25］。汪倩等［26］研究发现，艾灸可以提高卵巢功能储备减退大鼠的卵巢脏器指数，改善卵巢组织形态，有效恢复大鼠的卵巢功能，阻止卵巢功能早衰的疾病进展。此外，在对老年雄性大鼠的研究中也发现，艾灸能增加自然衰老大鼠模型睾丸生精小管内细胞层次与数量，与模型组比较，艾灸组睾丸生精小管组织结构较清晰、管内各层次细胞排列较整齐，提示艾灸疗法对衰老引起的睾丸组织结构变化具有改善作用［27］。
由此，无论是基于中医理论基础，还是科学研究结果，补肾法对HPG轴功能异常所导致的神经、生殖、内分泌等系统疾病具有一定疗效，补肾对HPG轴功能异常整体上具有较好的调节和改善作用。
3.3 补肾经典方剂治疗DM与生精障碍的应用研究
汉·张仲景最早运用补肾法治疗DM，《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治第十三》言“男子消渴，小便反多……肾气丸主之”，为补肾法治疗消渴提供中医文献。本方通过填补阴精，补先天元气，辅少量辛温之品取“少火生气”之义，以鼓动肾气，助“精化气”，其功不在温阳，而在“填精化气”［28］。肾气乃肾精化生之气，其生理功能主要体现在机体生殖、生长和发育等方面。研究表明，金匮肾气丸可显著降低DM患者空腹血糖、餐后2 h血糖水平，还可有效减少药物不良反应［29］；能明显改善阴阳两虚型T2DM患者血糖水平的同时，还能有效控制血糖波动幅度［30］。《景岳全书·新方八阵·补阵》中所载经方“左归丸”“右归丸”，是张景岳基于“阳可化阴、阴可化阳”之阴阳互济思想下创立的补肾名方。左归丸常用于治疗男性不育之肾精不足证、肾阴亏虚证，多见少精子症、精液不液化症等。临床应用左归丸治疗肾阴亏虚之男性不育症研究发现，患者精液量增多，精子的密度、数量及活力提高，睾酮、促黄体生成激素水平有所提升［31］；研究证实，左归丸可通过调节血清中总胆固醇、肿瘤坏死因子α、空腹胰岛素水平，纠正DM患者糖代谢紊乱状态治疗DM ［32］。张景岳有言“治元阳不足，或先天禀衰，或劳伤过度，以致命门火衰……或阳衰无子等症，俱速宜益火之原，以培右肾之元阳，而神气自强矣，此方主之”。此方即右归丸，常用于治疗男性不育之肾阳不足证、肾气亏虚证，多见弱精子症、精子活力低下症等。研究证实右归丸可通过调节机体HPG轴中CaM基因表达，改变病理状态，具有补肾填精之功［33］；加味右归丸治疗肾阳虚型T2DM合并骨质疏松症疗效明显，患者糖化血红蛋白、空腹血糖水平均有明显下降，且血清Ⅰ型前胶原羧基端肽和骨钙素的含量均较明显升高，其作用机制可能与改善患者体内糖代谢和骨代谢水平有关［34］。
中医药综合治疗DM合并生精障碍的一项研究指出，益脾补肾功效方药可通过促进葡萄糖摄取，增加胰岛功能敏感性改善小鼠睾丸形态，提高精子质量，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/B细胞淋巴瘤2通路在此过程中起到重要作用［35］。补肾方药在改善生精功能及精子质量，或在改善DM患者高血糖水平及继发病证等研究中，证实了在治疗效果上均起到一定的作用；亦进一步表明补肾法可通过多种路径调整HPG轴以综合治疗T2DM生精障碍的可行性和有效性。
4 结语
综上，无论是T2DM或是生精障碍，其病因均较为复杂，肾精不足、肾阴亏损是两者发生、发展的重要原因之一。在中医“治病求本”思想和“异病同治”思维的指导下，结合现代相关研究进展，探讨了HPG轴是人类生殖重要的调控中枢，HPG轴功能受DM高血糖影响，是导致生精障碍的重要机制。笔者通过查阅补肾法调控HPG轴治疗DM生精障碍的理论基础与应用研究的相关文献，提出补肾法对HPG轴功能具有一定调节改善作用，补肾经典方治疗T2DM，能降低患者血糖水平，提高精子质量与生精功能，或进一步佐证补肾经典方可通过多种路径调整HPG轴，为综合治疗T2DM生精障碍提供治疗的可行性和指导性。故临床对于此类疾病的治疗，既要突出辨证论治，又要强调治病求本，为本研究团队及其他学者，从补肾法防治T2DM生精障碍之不育症的科学试验及临床应用提供思路和方法。
参考文献略
最后编辑于 2024-08-20 · 浏览 841
