麻醉学8月刊文：重新利用麻醉药物治疗抑郁症：麻醉医生在神经精神护理领域开辟新战场

重新利用全身麻醉药物治疗抑郁症：神经精神护理麻醉师的新领域

Connor TA Brenna，博士等。麻醉2024 年 8 月，第 141 卷，第 222–237 页。

【以下为机器翻译】

在过去的 100 年中，麻醉师在精神病学中的作用主要集中在促进电休克治疗和减轻术后谵妄和其他围手术期神经认知障碍上。氯胺酮快速和持续的抗抑郁特性的发现，以及早期结果表明其他全身麻醉药物（包括一氧化二氮、异丙酚和异氟烷）具有抗抑郁特性，使麻醉师处于治疗神经精神疾病的新前沿。此外，对理解麻醉药物作为精神药物的生物学基础的共同兴趣正在侵蚀麻醉学和精神病学之间的传统学术界限。本文简要概述了麻醉药物作为新型抗抑郁药，并确定了治疗抑郁症的有希望的未来候选药物。作者发出了行动呼吁，并概述了促进麻醉师和精神科医生之间合作的策略，因为他们致力于实现将麻醉药物重新用作抗抑郁药和解决手术患者情绪障碍的共同目标。

19 世纪中叶安全全身麻醉药物的引入彻底改变了医学，因为这些药物可以无痛地进行复杂而漫长的手术。1 全身麻醉药物现在正在解决第二个未满足的临床需求：抑郁症的治疗。2 氯胺酮以及可能的一氧化二氮、异丙酚和异氟烷具有快速和持续的抗抑郁特性的发现，为开发常见、衰弱和有时致命的情绪障碍的新疗法提供了希望。在本文中，我们总结了支持全身麻醉药物治疗重度抑郁症、难治性抑郁症和双相抑郁症有效性的新证据。我们还简要概述了麻醉药物抗抑郁特性的潜在机制。最重要的是，我们强调了麻醉学和精神病学专业之间正在出现的重叠，并提出了建议，以促进两个医学学科之间的牢固伙伴关系，以造福我们的患者。

重度抑郁症

很少有临床问题像开发抑郁症新疗法的需求那样紧迫。重度抑郁症，也称为临床抑郁症，其特征是情绪和认知发生至少 2 周的广泛变化，以及对通常愉快的活动失去兴趣或乐趣（快感缺乏）。3 重度抑郁症影响全球超过 3 亿人，4 估计终生患病率为 11%。5 它是全球残疾的最大单一因素，与高昂的医疗费用和生活质量下降有关。4,6 抑郁症也是自杀的最强风险因素之一。7

自 1950 年代第一代抗抑郁药物被引入临床实践以来，已经开发并批准了数十种靶向单胺系统的药物作为抗抑郁药，包括选择性血清素再摄取抑制剂。8然而，这些药物通常需要数周或数月才能起效，并且与降低药物依从性的不良反应有关。9 此外，与许多慢性、多因素疾病一样，对经典抗抑郁药的反应率并不理想。10 经历治疗反应的可能性随着每次连续尝试的药物而下降。9 大约三分之一的重度抑郁症患者尽管经过多个疗程的治疗，但对常规疗法没有反应，9 并发展为所谓的难治性抑郁症。11

鉴于抑郁症在世界范围内的流行，以及作用于单胺能回路的药物的局限性，第一项显示氯胺酮作为新型抗抑郁药潜力的研究引起了相当大的兴奋（但也持怀疑态度）。Berman 等人于 2000 年发表的一项队列研究表明，与安慰剂相比，在单次静脉注射氯胺酮治疗后，7 名重度抑郁症或双相情感障碍患者的抑郁症状在 72 小时内显着改善。12 最近，少数研究调查了使用一氧化二氮作为抗抑郁药的情况，初步结果显示出类似的前景。13 其他感兴趣的药物包括异丙酚14和吸入麻醉剂异氟醚。15,16

氯胺酮正在迅速改变临床实践，但也促使人们从只关注抑郁症的单胺假说开始出现一种概念趋势。关于抑郁症发病机制的当代假设现在集中在兴奋性谷氨酸神经传递和抑制性γ-氨基丁酸 （GABA） 神经传递之间的不平衡上。17,18 分光荧光法（1950 年代）、磁共振成像（1970 年代）、19 遗传技术（1980 年代）等先进脑成像方法的发明，以及最近的光遗传学和化学遗传学等技术的发明，为精神疾病的生物学基础提供了见解20 以及全身麻醉的分子基础。因此，关于情绪障碍和全身麻醉剂的假设现在在相同的兴奋性和抑制性神经递质系统、它们的主要受体和细胞内信号通路上保持一致。17,21 谷氨酸能和 GABA 介导的 （GABAergic） 神经传递失调至少部分导致全身麻醉状态（例如，意识丧失、镇痛、记忆力减退）、围手术期疾病（例如术后谵妄和抑郁）和精神疾病（例如，情绪、焦虑和精神病）。22-25 因此，麻醉学和精神病学之间的密切合作将推进我们的共同目标，即使用麻醉药物以最佳方式改变手术和非手术患者的网络同步性和神经可塑性。阿拉伯数字

将麻醉药物重新用作精神药物

与使用氯胺酮和可能的其他麻醉药物作为新型精神药物有关的部分兴奋26,27 源于与从头药物开发相比，重新利用安全和广泛可用的药物的许多优势。靶向中枢神经系统的新药的设计和商业化受到高失败率、高成本和漫长开发时间的阻碍。28 事实上，开发一种新的“神经系统”疗法并将其推向市场的平均成本超过 10 亿美元，29 将药物推向北美市场的平均时间是 10 到 15 年。 相对便宜，而且很容易买到。因此，将现有麻醉剂重新用于新的治疗适应症的成本要低得多，安全性的不确定性也更少。

鉴于氯胺酮几十年来一直被广泛使用，重要的是要考虑其作为抗抑郁药物的价值直到最近才被重视的原因。精神科医生对麻醉药物的临床特性缺乏熟悉，以及对其有效性的怀疑和与成瘾相关的担忧、31 药物作用的持续时间和严重的不良反应（包括意识水平降低、气道反射抑制以及这些药物众所周知的拟精神病作用），可能阻碍了发现。此外，缺乏研究和销售无法获得专利的药物的经济激励措施可能是原因之一。麻醉师和精神科医生之间共享麻醉药物的临床和机制特性的知识对于避免错失机会和促进临床吸收和未来研究至关重要。

改变兴奋性和抑制性神经传递

迄今为止，已被确定为具有抗抑郁特性的麻醉药物主要针对谷氨酸能神经传递（例如氯胺酮和一氧化二氮）和GABA能神经传递（例如丙泊酚和异氟烷）;然而，可以理解的是，所有全身麻醉药物都作用于多个靶点。32 目前，尚不清楚全身麻醉剂的抗抑郁特性是由单一的共同途径还是多种不同的机制引起的。所有麻醉剂都改变了中枢神经系统兴奋和抑制之间的平衡，并且在重度抑郁症的背景下描述了兴奋和抑制平衡的区域变化。33 然而，并非所有全身麻醉药物都被证明能引起抗抑郁作用，而且仅凭兴奋和抑制平衡的改变不太可能足以产生治疗效果。此外，抑郁症是一种异质性疾病，大多数治疗都具有多效性作用，因此获益机制也可能因个体患者而异。以下各节简要概述了几种全身麻醉药物的抗抑郁特性以及我们目前对其作用机制的理解。对氯胺酮抗抑郁特性的机制、34、谷氨酸35 和 GABA 信号传导在抑郁症中的作用、36 以及全身麻醉机制的更全面回顾之前已有其他人进行过。21,32

谷氨酸介导的神经传递

氯胺酮作为抗抑郁药的功效促使人们越来越关注抑郁症期间哺乳动物大脑中兴奋性谷氨酸能神经递质的改变。37 谷氨酸与几类异聚离子型受体结合，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸 （AMPA） 受体、N-甲基-d-天冬氨酸 （NMDA） 受体和红藻氨酸受体，以及代谢型 G 蛋白偶联受体。35 AMPA 受体是由四个亚基（GluR1、GluR2、GluR3 和 GluR4）以各种组合组成的四聚体阳离子选择性离子通道。38 谷氨酸结合导致通道打开和钠的流入，在某些情况下钙的流入，产生兴奋性的突触后电位，并促进中枢神经系统中最快速的突触传递。39

相反，NMDA 受体由 GluN1、GluN2A 组装成 D 或 GluN3A 和 B 亚基。40 这些受体被谷氨酸和甘氨酸或D-丝氨酸共激动，并在超极化条件下被镁阻断。40,41 与单独激活 AMPA 受体相比，初始膜去极化（通常由 AMPA 受体的激活引起）和 NMDA 通道开放可缓解镁阻断，允许钙、钠和钾流入质膜并产生更持久的细胞去极化。NMDA受体的开放也导致第二信使系统的激活和基因表达的改变。42 最后，红藻氨酸受体由五个亚基（GluK1 至 5）组成，并执行多种功能，包括产生兴奋性突触后电位（通过钙和钠通量）。43 已知包括氯胺酮和一氧化二氮在内的几种麻醉剂通过对 NMDA 受体的非竞争性和可能的变构抑制来调节谷氨酸介导的神经传递。32

氯胺酮

氯胺酮最初由Parke-Davis（密歇根州底特律）于1956年合成为苯环利定的衍生物。44 它于 1966 年由 Guenter Corssen 和 Edward Domino 首次在人体中试验，45 并于 1970 年被美国食品和药物管理局（马里兰州银泉）批准作为麻醉药物用于临床。44 氯胺酮是由对映异构体（S）-氯胺酮（艾氯胺酮）和（R）-氯胺酮（阿基胺酮）组成的外消旋制剂。46 该药物在越南战争期间迅速被用作野战麻醉剂，因为它的心肺作用相对有限，47 此后它作为镇静剂和麻醉剂广泛用于手术室和急诊室。最近，氯胺酮已被用于亚麻醉剂量（低剂量具有降低认知影响、减少监测要求和缩短恢复时间的优点）48 治疗急性和慢性疼痛。49 然而，在过去的 2 年中，氯胺酮已成为更广为人知的原型麻醉药物，被重新用作重度抑郁症和难治性抑郁症的速效疗法。50

早期患者的经历暗示了氯胺酮的抗抑郁特性。爱德华·多米诺（Edward Domino）在回忆录中回忆说，在氯胺酮问世后不久，一位在药物使用诊所就诊的病人说：“哦，医生，我的抗抑郁药效果不如氯胺酮。51 此外，氯胺酮对NMDA受体作用的临床前研究预测氯胺酮具有抗抑郁作用。52 尽管有如此重要的早期见解，但氯胺酮直到二十一世纪才被严格研究为抗抑郁药。26

在 2000 年发表的一项具有里程碑意义的研究中，Berman 等人。据报道，在用氯胺酮单次低剂量治疗 （0.5 mg/kg） 后 72 小时抑郁症状显着改善。12 这项小型 （n = 7） 安慰剂对照试验将氯胺酮用于抑郁症患者，引起了极大的兴奋（以及怀疑）。本研究中给予的氯胺酮剂量已成为临床实践和试验中最常用的抗抑郁剂量。随后，Zarate等人。对难治性抑郁症患者进行了一项更大规模（n = 18）、假设驱动的临床试验，发现单次静脉输注氯胺酮可显著改善症状：史无前例的 71% 患者在输注氯胺酮后 1 天符合阳性治疗反应的标准，在前 2 小时内可识别出显着改善，29% 的患者经历了被认为与缓解一致的程度改善（图 1）。53 从那时起，几项主要试验和荟萃分析证实了氯胺酮治疗重度抑郁症、54、55 难治性抑郁症、56、57 和双相抑郁症的抗抑郁特性。58-60

（R，S）-氯胺酮在未用药难治性重度抑郁症中的快速抗抑郁作用。（A） 单次输注 0.5 mg/kg 氯胺酮或安慰剂后 1 周内 21 项汉密尔顿抑郁量表 （HDRS） 的变化 （n = 18）。数据表示为± SE 的广义最小二乘均值。 （B） 每个时间点的反应率，定义为单次输注 0.5 mg/kg 氯胺酮或安慰剂后 HDRS 评分降低 50% 或更多。*P < 0.05;†P<0.01;‡P < 0.001。修改自Zarate et al.53

在这些早期报道之后，人们对使用氯胺酮治疗抑郁症和自杀意念的热情高涨。作为证据，在PubMed上使用关键词“氯胺酮”和“抑郁症”进行简短搜索，自Berman等人的报告以来，发表了4000多篇关于该主题的文章。在2000年，拐点在2010年左右（图2）。最近的一项系统评价和荟萃分析确定了 49 项随机临床试验（包括 3,000 多名重度抑郁症患者），这些试验共同显示，仅单次给药后抑郁症严重程度迅速降低，在治疗后约 1 天达到峰值效果。54 对氯胺酮的兴趣逐年增长，而关于氯胺酮对慢性疼痛、61 强迫症、62 焦虑症 63 和可能的创伤后应激障碍等合并症的治疗效果的报道使情况更加复杂。64

在Berman等人的早期报道之后，对氯胺酮作为新型抗抑郁药的再利用的兴趣不断扩大。12 和 Zarate 等人。53 个主要里程碑包括氯胺酮的合成（1956 年）、美国食品和药物管理局 （FDA） 批准氯胺酮用于人用（1970 年）、氯胺酮治疗抑郁症的首次随机对照试验 （RCT）（2000 年）和批准艾氯胺酮治疗难治性抑郁症（2019 年）。结果基于 2024 年 1 月 30 日进行的 PubMed 搜索，关键词为“氯胺酮”和“抑郁症”。

氯胺酮在抗抑郁作用的开创性研究中的功效已转化为现实世界的功效。2023 年，具有里程碑意义的 ELEctroconcresive 疗法与氯胺酮治疗难治性抑郁症患者 （ELEKT-D） 研究将氯胺酮与电休克疗法在无精神病的难治性抑郁症患者中的疗效进行比较。65 在试验中，195 名患者接受氯胺酮 （0.5 mg/kg），每周两次输注超过 40 分钟，170 名患者每周接受 3 次电休克治疗。电休克治疗最初是作为右侧单侧超短脉冲方案进行的，与双侧脉搏相比，电休克治疗的不良认知影响较少，因此在实际实践中被广泛使用。66 在初始治疗后，随后根据主治医师的判断，对电极放置的设置和位置进行修改。65 ELEKT-D报告说，氯胺酮并不劣于电休克疗法，事实上，在数量上优于电休克疗法：分别有55.4%和41.2%的受试者符合基于抑郁评分的阳性反应标准。65 该试验还将治疗结束时更大的记忆障碍归因于电休克治疗（尽管在随访中没有发现差异），重要的是，报告说，更多随机接受电休克治疗的患者选择在接受指定的干预之前退出试验。65 应该指出的是，在ELEKT-D研究之前的几项较小的试验报告了相互矛盾的结果，并且总体上倾向于电休克治疗而不是氯胺酮治疗单相/双相重性抑郁症或难治性抑郁症的混合人群（合并标准均数差，-0.69）。67 然而，这些早期的试验受到批评，因为它们可能动力不足，缺乏强有力的长期随访。67 ELEKT-D研究的结果有可能大大破坏那些尝试过常规抗抑郁药但没有成功的患者的治疗策略，而电休克疗法传统上被认为是最有效的治疗方法。68,69

目前正在进行的氯胺酮治疗抑郁症再利用研究的领域包括优化药物剂量和患者选择、减轻副作用、确定立体选择性以及探索与同时治疗的协同作用。艾氯胺酮作为鼻腔喷雾剂给药，于 2019 年被美国食品和药物管理局批准用于治疗患有难治性抑郁症的成人，并于 2020 年批准用于治疗患有重度抑郁症和急性自杀意念或行为的成人。70 有趣的是，在重度抑郁症的背景下，静脉注射氯胺酮的外消旋制剂的高剂量（0.5 mg/kg或更高）对症状改善的影响最大;最近的一项荟萃分析报告称，抑郁评分的标准平均差为 -0.73（95% CI，-0.91 至 -0.56）。54 最后，对氯胺酮作为外消旋混合物静脉注射或鼻内作为艾氯胺酮给药对难治性抑郁症患者的有效性的比较表明，效果量为 1.666 和 1.244（在不同的抑郁量表上，并与基线评分相比），反应率为 36% 和 25%，缓解率相当（13% 和 12%）。71 总体而言，氯胺酮作为一种新型抗抑郁药的功效已在各种配方和剂量中得到证明。

正在进行的机制研究支持氯胺酮促进谷氨酸稳态、恢复突触功效和增加突触密度的概念。72 突触修饰是人类和动物模型中抑郁症的一个重要特征，在传统的单胺模型中没有考虑到这一点。氯胺酮通过空间阻塞开放通道孔或通过疏水途径稳定闭合受体状态，作为NMDA受体的非竞争性抑制剂。73,74 重要的是，用于治疗抑郁症的相对低剂量的氯胺酮似乎只阻断了NMDA受体的一个子集，而未阻断的受体可用于促进药物的突触作用。75 该药物被认为通过瞬时和优先抑制 GABA 能中间神经元上的 NMDA 受体来通过去抑制来促进突触可塑性，76,77 从而减少 GABA释放 78 并增加主要神经元的兴奋性。神经元兴奋性的变化反过来又增加了脑源性神经营养因子 （BDNF） 的表达，激活了哺乳动物雷帕霉素 （mTOR） 的靶标，并驱动树突棘的生长。72,79,80 树突棘密度的降低与抑郁症有关，氯胺酮对树突棘的恢复似乎是其作用于网络活动和伽马频率振荡（神经回路功能的电相关）恢复以及药物抗抑郁功效的重要因素。81

氯胺酮的作用也可能取决于对特定大脑区域NMDA受体的抑制作用。氯胺酮抑制外侧哈贝努拉（82）的突发放电活动，这是丘脑的一个区域，有助于从厌恶或期望的经历中学习（反奖励中心）。此外，在患者和动物模型中，用氯胺酮治疗后，海马体中伽马和高频振荡的剂量依赖性增加，证实了前额叶/边缘连接的改变。56,83,84 有趣的是，对氯胺酮的药代动力学和抗抑郁作用的详细研究表明，其行为行为远远超过其半衰期85，在人类中约为186分钟，在小鼠中约为13分钟。86,87 这种长期的药物作用最近归因于氯胺酮倾向于通过NMDA受体中的疏水途径被捕获，特别是在大脑的外侧habenula区域。74,85 氯胺酮的抗抑郁作用也可能取决于多种神经活性代谢物，包括去甲氯胺酮和 （2R，6R）-羟基去甲氯胺酮，这也可能有助于延长其作用。88 最后，必须强调的是，氯胺酮作用于 NMDA 受体以外的多个中枢神经靶标，包括阿片受体89 （有关评论，参见 Zanos 和 Gould34）。

一氧化二氮

迄今为止，至少有六项临床试验探索了吸入麻醉气体一氧化二氮（笑气）作为抗抑郁药的疗效和安全性。结果虽然很早，但对于重度抑郁症或难治性抑郁症患者来说令人印象深刻。例如，两项针对难治性抑郁症患者的试验表明，与安慰剂（50% 空气或氧气中的氮气）相比，使用一氧化二氮（50% 氧气混合物）单次 1 小时治疗可显着降低抑郁评分，持续至少 24 小时.90,91 一氧化二氮还可以减少自杀意念92 并似乎改善执行功能。93 一项针对两项一氧化二氮试验的荟萃分析报告称，治疗后 24 小时抑郁评分的合并标准平均差异为 -2.36（95% CI，-3.37 至 -1.34），治疗后 1 周为 -0.60（95% CI，-1.13 至 -0.07）。13 汉密尔顿抑郁量表的结果包括 17 项量表的 24 小时时下降 8.6 分和 1 周时 5.5 分（基线时为 23.5 分），91 和 6.6 分（基线时为 21.3 分）在 17 项量表上的两个时间点观察到。90 每周两次给予 50% 一氧化二氮的类似干预措施，持续 4 周，导致服用常规抗抑郁药治疗重度抑郁症的患者显着改善。作者报告说，一氧化二氮组的效应量为0.58，安慰剂组为0.39，一氧化二氮组75%的患者（安慰剂组为11%）得到缓解（定义为最小残留症状）。94

我们最近报道了低剂量一氧化二氮（10% 在 90% 氧气中持续 10 分钟，然后 25% 持续 20 分钟）与咪达唑仑（2 mg 静脉注射）治疗双相抑郁症的首个双盲随机对照试验。在这项研究中，对照组使用了一种具有拟精神病但不具有抗抑郁特性的对照药物（咪达唑仑）。使用咪达唑仑的目的是减少患者的期望偏差，并减轻功能性揭盲（即，基于干预措施的不同主观体验的揭盲）。在旨在确定治疗抑郁症的最佳浓度和方案的研究中，使用精神活性比较剂是一项正在进行的研究重点。95,96 在该试验中，一组患有 I 型或 II 型双相情感障碍和同期治疗难治性抑郁症的成人接受一氧化二氮或咪达唑仑（0.5 mg 和 1.5 mg，静脉注射）治疗。97 此外，这些患者在给药期间同时接受了磁共振成像研究，以检查脑灌注作为治疗反应的预测因子和指标。结果显示，两个治疗组的抑郁评分均显著降低（尽管相对于其他临床试验中使用的一氧化二氮持续时间短且剂量低）。在接受一氧化二氮治疗的患者中，抑郁严重程度的当天降低幅度更大，但在24小时测量的主要结局中没有组间差异.97此外，较低的基线区域脑血流量预测了对一氧化二氮的反应，但不能预测咪达唑仑，并且两种治疗对治疗期间和治疗后脑血流量的实时变化有不同的影响。97

一氧化二氮是治疗抑郁症的一个有吸引力的候选药物，因为它的成本相对较低，广泛可用，并且在适当的医疗监督下使用时，具有出色的安全记录。一项针对 35,000 多次给药的前瞻性研究表明，可能与一氧化二氮相关的严重不良事件发生率为 0.03%。98 在50%一氧化二氮治疗抑郁症的试验中，不良事件已经很少，但一氧化二氮治疗难治性抑郁症的II期研究显示，在较低浓度（25%）的情况下，抗抑郁药的疗效相当，只有罕见的副作用（例如，分别有10%和5%的受试者出现头痛和恶心），并且没有严重的不良事件。99 与氯胺酮一样，未来需要对一氧化二氮进行研究，以解决最佳剂量、患者选择、适当监测和药物作用持续时间等主题。未来的一项随机对照试验将检查40%一氧化二氮对难治性抑郁症的施用，旨在通过使用咪达唑仑作为精神活性比较来增强盲法。100 此外，对主要临床试验注册处 clinicaltrials.gov 的审查表明，其他多项正在进行的一氧化二氮用于治疗重度抑郁症、101,102 晚年抑郁症、103 和围产期抑郁症的临床试验。104

与氯胺酮一样，一氧化二氮作为NMDA受体的非竞争性抑制剂，105尽管已经提出了对其他离子通道的作用。大鼠海马神经元中NMDA介导的电流的电生理学记录首先表明，一氧化二氮以剂量依赖性方式抑制神经元NMDA门控电流，使NMDA诱导电流的EC50向右移动了近三倍。106 通过其在 NMDA（以及 AMPA）受体上的活性，短暂暴露于一氧化二氮（30% 制剂）也被证明会导致来自大鼠模型的 CA1 海马细胞突触反应的持续增强。107 与氯胺酮类似，抗抑郁药浓度的一氧化二氮可能只能阻断NMDA受体的一部分。然而，NMDA受体的拮抗作用可能不是与其提出的抗抑郁作用相关的唯一（甚至不是最重要的）作用机制。其他潜在机制包括与AMPA、红藻氨酸、血清素、GABA A 型 （GABAA） 或甘氨酸受体的相互作用，108 对大脑中的功能连接和电事件相关电位产生积极影响。109 与氯胺酮不同，一氧化二氮在没有任何活性代谢物的情况下迅速消除。107在小鼠模型中，50%的一氧化二氮上调神经元一氧化氮合酶的表达，从而增强内侧前额叶皮层中的BDNF水平，而BDNF又在下游起作用以促进突触可塑性。110 由于一氧化氮具有内在的血管舒张作用，因此该机制模型与我们自己的观察结果一致，即脑血流中的一氧化二氮改变有助于抗抑郁反应。97 一氧化二氮也被证明可以抑制 T 型钙通道（有助于其镇痛作用），111 最近一项临床前研究的初步结果表明，一氧化二氮抑制前额叶皮层第 5 层神经元中的钙敏感钾 （SK2） 通道是其抗抑郁作用的主要机制（Cichon J， Joseph T， Wasilczuk A等人。一氧化二氮通过 SK2 通道抑制激活第 5 层前额叶皮质神经元，从而发挥抗抑郁作用。预印本。2024 年 1 月 25 日在线发布。研究广场 rs-3706278。doi：10.21203/rs.3.rs-3706278/v1）。然而，迄今为止，还没有研究解决阿片类药物信号系统在一氧化二氮的抗抑郁作用中可能发挥的作用（如氯胺酮）。89 因此，目前与一氧化二氮的抗抑郁机制有关的证据仍然有限。

GABA能神经传递

除了兴奋性神经传递的改变外，在临床和临床前研究中，GABA能抑制的失调与心境障碍密切相关。112,113 GABA是哺乳动物大脑中的主要抑制性神经递质，主要作用于GABAA受体。这些五聚体氯离子通道复合物由源自 19 个不同基因的各种亚基（α1 至 6、β1 至 3、γ1 至 3、ρ1 至 3、δ、ε、π 和 θ）形成。114 GABAA受体在中枢神经系统中产生两种不同形式的突触和强直抑制。115 突触GABAA受体被突触前末梢释放的高浓度GABA激活，并产生快速、短暂的突触后电流。116 突触外GABAA受体被从突触溢出或从神经胶质细胞或神经元释放的低环境水平的GABA激活;这些高亲和力受体产生持续的低振幅强直抑制电导。117

GABA信号系统失调导致抑郁症的假设得到了多条临床和临床前证据的支持。例如，抑郁症患者的脑脊液118和脑组织119中都存在低水平的GABA，并且GABA合成酶的表达同样降低。120 此外，在重度抑郁症的背景下，GABA能中间神经元121 和 GABAA 受体的表达降低。122 支持抑郁症GABA能假说的证据包括最近临床试验的积极结果。123,124 美国食品和药物管理局最近批准了神经类固醇，包括brexanolone和zuranolone，可优先增加突触外δ含有GABAA亚基的受体的功能，用于治疗产后抑郁症（尽管这些神经类固醇作用于突触和突触外GABAA的多种亚型受体）。这种神经类固醇对麻醉师来说可能很大程度上是陌生的;然而，有趣的是，已经有几次尝试将它们开发为新型麻醉剂。例如，神经类固醇阿法沙酮在临床实践中使用了数年，但最终于 1984 年因赋形剂引起的超敏反应而撤回（Cremophor EL，BASF SE，德国）。125 最近的研究对新的阿法沙酮水性制剂进行了表征，报告了快速起效和抵消麻醉效果在某些方面与异丙酚相当。126

阿法沙酮对心境障碍的影响尚未得到彻底研究，但brexanolone和zuranolone的成功将注意力集中在修改GABA能抑制以治疗心境障碍上。然而，GABA抑制性神经传递对抑郁症和其他情绪障碍的贡献是复杂的，可能取决于多种因素，包括年龄、性别、遗传和环境因素，正如之前由多位作者所审查的那样。36,113,127 例如，矛盾的是，选择性调节含有 α5 亚基的 GABAA （α5GABAA） 受体的正变构调节剂和负变构调节剂都发挥抗抑郁特性。112 此外，经典的苯二氮卓类药物（特别是非选择性阳性变构调节剂，包括地西泮）不具有抗抑郁特性。112,128 尽管如此，GABA能信号系统已成为麻醉神经精神病学的假定靶点，并且正在研究各种靶向GABAA受体的药物用于治疗抑郁症。17

异丙酚

异丙酚是使用最广泛的静脉麻醉药物，是GABAA受体的正变构调节剂。129 这种药物最近作为一种潜在的抗抑郁药而受到关注。1991 年，一份针对 80 名患者的报告描述了异丙酚优于美硫西酮作为电休克治疗首选麻醉剂的优势，报告称接受异丙酚治疗的患者在治疗后 4 小时内情绪更积极。130 2018 年，一项针对 10 名治疗难治性抑郁症患者的开放标签试点试验发现，抑郁评分有所改善，效应量为 1.32（95% CI，0.21-2.42）。14 这些抗抑郁作用在符合阳性反应标准的六名患者中，有五名持续了至少 3 个月。14 最近进行了另一项试验，初步报告描述了 24 名难治性抑郁症患者随机接受六次低剂量（平均每次治疗 1.98 mg/kg）或高剂量（平均 9.30 mg/kg）异丙酚的序贯治疗，报告了剂量依赖性抗抑郁作用（Tadler SC、Jones KG、Lybbert C 等人。 异丙酚治疗难治性抑郁症： 一项随机对照试验。预印本。2023 年 9 月 15 日在线发布。medRxiv 23294678。doi：10.1101/2023.09.12.23294678）.高剂量丙泊酚组患者在 24 项汉密尔顿抑郁评定量表上平均降低 33% 或 -9.3 分（95% CI，-12.9 至 -5.6）（Tadler SC、Jones KG、Lybbert C 等人。 异丙酚治疗难治性抑郁症：一项随机对照试验。预印本。2023 年 9 月 15 日在线发布。medRxiv 23294678。doi：10.1101/2023.09.12.23294678）.根据临床试验注册 clinicaltrials.gov，目前正在对丙泊酚的抗抑郁特性进行至少一项进一步的研究。131

异丙酚和其他靶向GABAA受体的麻醉药的抗抑郁作用的一个潜在机制是α5GABAA受体的细胞表面表达持续或持续增加，这发生在药物治疗后。132,133 α5GABAA 受体特别令人感兴趣，因为它们在海马体和前额叶皮层（以及嗅球）134 个大脑区域中高度表达，这些区域可能有助于情绪、认知、情绪障碍和氯胺酮的抗抑郁作用。135 与这一假设一致，选择性 α5GABAA 受体的正变构调节剂具有抗焦虑特性和对与慢性压力和衰老模型相关的空间工作记忆缺陷的促认知作用，136,137 这些效应是非选择性正变构调节剂（如地西泮）未观察到的。此外，α5GABAA受体的表面水平在受到慢性应激的小鼠的前额叶皮层中降低。138

麻醉剂诱导的α5GABAA受体细胞表面表达的增加可以补偿GABA水平的降低和GABAA受体的神经元表面水平。α5GABAA 受体功能的持续增加涉及麻醉剂触发的星形胶质细胞到神经元串扰，这导致旁分泌因子的释放，从而增加神经元中 α5GABAA 受体的表达（图 3）。139 星形胶质细胞和其他神经胶质细胞在星形胶质细胞与神经元串扰方面的重要性，以及GABA能神经传递在抑郁症中的作用，正在得到越来越多的认可。重要的是，α5GABAA受体活性也参与学习和记忆过程，140,141并且这种麻醉剂诱导的细胞表面表达增加（有益于情绪）的意外后果可能是记忆获取和短期回忆受损。

星形胶质细胞-神经元串扰增加海马神经元中含有 α5 亚基的 γ-氨基丁酸 A 型 （GABAA） 受体的细胞表面水平。我们假设麻醉剂诱导的含有 α5 亚基的 GABAA 受体细胞表面表达的增加可以补偿抑郁症背景下受体的γ-氨基丁酸 （GABA） 水平和神经元表面水平的降低。用 BioRender.com 创建。

其他临床前研究表明，异丙酚的任何抗抑郁作用可能不是来自对GABAA受体本身的作用，而是间接来自异丙酚与多巴胺转运蛋白的结合和抑制，导致多巴胺在伏隔核中的积累。142 该奖励中心多巴胺水平的提高逆转了小鼠模型中的快感缺乏。142 此外，一系列病例表明，增强慢波睡眠可能有助于异丙酚的抗抑郁作用。143 有趣的是，异丙酚还减少了严重抑郁症患者双侧顶叶关联皮层和左侧前额叶区域的脑血流量。144 一项研究提出，改变情绪情景记忆再巩固是异丙酚的替代抗抑郁机制。145 记忆的重新激活，然后是丙泊酚的深度镇静，损害了记忆中那些具有负面情绪效价的元素的重新巩固。145重要的是，异丙酚对甘氨酸受体146的作用也可能有所贡献，尽管这种机制尚未得到彻底探索。还必须指出的是，描述异丙酚抗抑郁作用的研究的直接比较具有挑战性，因为现有试验在给药方案和治疗终点方面差异很大，因为一些试验将异丙酚滴定为慢波脑电图（EEG）特征143，而另一些则给予更高的剂量以诱导脑电图爆发抑制。14

异氟醚

在麻醉剂抗抑郁作用研究中，对脑电图进行靶向突发抑制的做法的灵感来自以下观察：发作后皮质突发抑制通常发生在电休克治疗引起的癫痫发作后，并且通常与更好的治疗结果相关。147,148 这种治疗性爆发抑制的概念最初体现在异氟醚“麻醉疗法”的研究中（其中异氟醚以诱导脑电图记录中诱导爆发抑制的剂量给药）。15 1995 年，在患有严重难治性抑郁症的小队列患者（每个治疗组 10 名患者）中，将异氟醚麻醉疗法与电休克疗法进行了比较。15 结果表明，异氟醚迅速（在第一次治疗后立即测量）产生了与电休克疗法相当的抗抑郁作用。15 此外，接受电休克治疗的患者更有可能复发，而接受异氟醚治疗的患者在最终随访时更有可能有进一步的改善。15 不幸的是，这些发现在随后对异氟烷149 或其他挥发性麻醉气体（如七氟醚）的研究中没有得到复制，当时在一项双盲试验中进行了评估，其中患者也接受了异丙酚。150 2013 年，一项开放标签的双臂试验比较了异氟醚麻醉与电休克疗法治疗抑郁症：两种治疗的抑郁评分降低相当，异氟烷的不良神经认知影响较小。151

为数不多的临床前研究探讨了异氟烷所谓的抗抑郁特性背后的机制。皮质爆发抑制作为异氟烷抗抑郁作用介质的潜在作用已在啮齿动物模型的脑电图研究中得到支持。152 另一项使用慢性不可预测的轻度应激小鼠模型的研究将异氟醚的抗抑郁作用（通过行为测试测量）与 BDNF 蛋白表达的正常化、原肌球蛋白受体激酶 B （TrkB） 的激活以及在各个大脑区域形成新的树突棘联系起来，这表明这些细胞调节剂至少是异氟烷抗抑郁作用的必要组成部分。153 关于使用其他挥发性麻醉剂作为抗抑郁药的证据较少，但有趣的是，最近的临床前工作确定了七氟醚的抗抑郁作用，这归因于海马体和前额叶皮层中 TrkB 的表达水平增加。154 然而，挥发性麻醉剂的推定抗抑郁机制仍然知之甚少。

手术患者的抑郁症

麻醉师和精神科医生共同追求的一个重要新兴方向是了解抑郁症在围手术期结果中的作用。近五分之一的术前患者符合重度抑郁症的标准，155 抑郁症是术后疼痛和谵妄的主要危险因素。156 心境障碍与认知密切相关157 因此与围手术期神经认知障碍的预防高度相关。

麻醉和手术对术后心理健康的影响可能未被充分认识。事实上，在围手术期服用氯胺酮（许多中心的常见做法）可能会降低术后抑郁评分。158 患有共病抑郁症的手术患者是否会从手术期间服用的氯胺酮中受益最近受到质疑：Lii 等人。观察到，当氯胺酮的给药被与全身麻醉药物共同治疗所掩盖时，抑郁评分没有变化。159 这一结果表明，氯胺酮引起的心理体验或“绊倒”，和/或参与者的期望偏差，可能是氯胺酮抗抑郁作用的重要因素。160 此外，一些麻醉药物在联合使用时可能会对氯胺酮的抗抑郁特性产生相反的作用。例如，氯胺酮对皮质放电的影响被认为可以促进神经可塑性，当咪达唑仑在小鼠中共同给药时被阻断。161 其他临床研究表明，氯胺酮的抗抑郁作用通过同时使用苯二氮卓类药物162 或阿片受体拮抗作用而减弱。89 鉴于研究术中氯胺酮给药效果的潜在混杂因素，一些研究人员已开始研究术后氯胺酮输注。163 重要的是要了解常规麻醉护理对精神疾病患者的影响，以及麻醉药物与其他可能具有新型精神作用的物质的相互作用。

通过跨专业协作推进发现

迄今为止，麻醉师通常在麻醉药物作为抗抑郁药的开发中发挥支持作用——主要是通过促进临床试验，尽管有一些值得注意的思想领袖和例外。91,99,131 然而，通过建立更有意识的伙伴关系，麻醉药物作为抗抑郁药的研究和使用将得到加强。提出了几种策略来开发一个专注于麻醉神经精神病学的亚专业，以及一支“双语”临床医生和科学家队伍，他们有能力在这两个专业之间的界面上工作。这些策略包括以研究生学位课程为重点的联合研究培训、临床试验的共同设计、合作资助写作、跨学科部门查房、在当地和国际会议上发表演讲的跨学科机会以及联合合作资助机会。我们在多伦多大学的经验是，跨学科伙伴关系和跨部门联合资助机会，包括早期职业合作资助，164 促进了麻醉师和精神科医生之间强大的研究联盟。其他教育机构是精神病学和麻醉学之间这些密切的跨学科伙伴关系的早期采用者，包括密歇根大学（密歇根州安娜堡）、圣路易斯华盛顿大学（密苏里州圣路易斯）和犹他大学（犹他州盐湖城）。

预计技术进步将进一步推动该领域的合作。精神科医生在干预和成像方面积累了相当多的专业知识，例如重复经颅磁刺激、经皮神经电刺激、聚焦超声检查、深部脑刺激和功能性磁共振成像。165,166 与此同时，麻醉师正在开发实时脑电图的技能，以测量麻醉深度并了解药物对大脑的作用机制。167–170 结合理解、修改和恢复神经网络的努力，将使我们各自的领域能够建立更牢固的联系，并进一步推进我们的努力。其他可能感兴趣的药物包括加巴喷丁类药物加巴喷丁和普瑞巴林，它们已被评估为焦虑症的标签外治疗。171 由于已知加巴喷丁可增加含有 GABAA 受体的 δ 亚基的细胞表面表达，172 因此它可能有效治疗产后抑郁症。173 如上文“外科患者的抑郁症”所述，除了将全身麻醉药物重新用作精神药物之外，未来合作研究的其他潜在领域还包括使用精神活性药物治疗疼痛和预防术后谵妄。

总之，氯胺酮和其他全身麻醉药物的快速抗抑郁特性的发现强调了合作的必要性，以加快神经科学发现的步伐。此外，通过这项多学科工作，我们可以为接受麻醉和手术的患者保留认知功能并优化心理健康。