糖尿病肾病中的固有免疫：致病机制和治疗靶点 | MedComm-Future Medicine

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）常见的慢性微血管并发症，是终末期肾病的主要原因。与其他肾脏疾病相比，DN发病机制错综复杂，代谢紊乱与遗传、免疫炎性反应等多种因素相互作用，给DN的诊断和治疗带来巨大的挑战。糖尿病患者高血糖使易损的肾细胞处于微环境失衡状态，从而导致中性粒细胞、巨噬细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞等固有免疫细胞浸润。这些免疫细胞在肾损伤中往往起双重作用，与DN患者蛋白尿程度密切相关。此外，糖尿病患者代谢和血液动力学改变引发固有免疫信号级联反应，对肾脏持续性炎症的产生和DN的发病至关重要。因此，抗炎疗法，特别是针对固有免疫的疗法，在DN治疗中展现出良好前景。

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近期，广州中医药大学张晓君教授课题组在MedComm-Future Medicine上发表了综述文章“Innate immunity in diabetic nephropathy: pathogenic mechanisms and therapeutic targets”，回顾了上述四种主要的肾脏固有免疫细胞的起源和特征，分析了它们在DN中的致病作用，并讨论了相应的靶向治疗策略，旨在提高对肾脏固有免疫的认识，帮助发现潜在的DN治疗新方法。

图1. 糖尿病肾病中的固有免疫

肾脏炎症是DN的显著特征，也是其发生发展的关键因素。巨噬细胞对DN的发生和进展至关重要，其在肾脏微环境中的细胞异质性以及对肾细胞的串扰深刻地影响着疾病的预后。抑制巨噬细胞的促炎激活、增强巨噬细胞的自噬、抑制巨噬细胞的表观遗传修饰和阻断巨噬细胞在肾脏的浸润被认为是有前景的巨噬细胞相关治疗策略。

图2. M1/M2型巨噬细胞参与糖尿病肾病的发生发展

中性粒细胞支持慢性炎症并参与DN的发病，抑制中性粒细胞外陷阱（NETs）的形成和拮抗IL-1/NLRP3被认为是可行的中性粒细胞相关治疗策略。此外，在糖尿病病理条件下，髓性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制作用较弱，导致炎症加重，肾纤维化增加。活化的肾树突状细胞（DCs）也可促进肾损伤和纤维化，因此阻止DCs的活化、存活和功能可减轻DN的肾损害。

图3. 中性粒细胞外陷阱在糖尿病肾病中的致病作用

总的来说，研究固有免疫细胞和肾细胞之间的串扰有助于我们更深入地了解DN的发病机制，并制定相应的治疗策略。然而，固有免疫在DN发病机制中的作用是复杂多样的，这凸显了探索综合治疗的优先性。加强对固有免疫整合、交流和调节过程的理解无疑将为开发出更新颖、更高特异性、更低毒的DN治疗药物和策略带来光明的未来。

本综述文章第一作者为广州中医药大学中药学院陈乐鑫，通讯作者为中药学院张晓君教授和广州中医药大学第一附属医院药剂科蔡庆群主任。