吸附性血液滤过用于脓毒症管理的亚太地区专家推荐意见

2018 年在荷兰 Peter Pickkers 教授的带领下，欧洲区域性专家对吸附性血液滤过治疗在脓毒症管理中的适用人群、启动时机、治疗成功的定义以及停机决策标准等方面提出了推荐意见，2019 年，来自亚太 7 个国家和地区的 14 位具有丰富吸附性血液滤过治疗经验的专家共同讨论，制定了一套适用于亚太地区临床治疗环境的专家推荐意见。

1、专家推荐意见制定背景

   重症患者发生脓毒症的比例较高，根据一项全球范围的调查，重症医学科（intensive care unit，ICU）29.5% 的患者会发生脓毒症，这些患者的院内病死率高达 35.3%。根据临床经验，当脓毒症患者出现细胞因子风暴或多脏器功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）时已非最佳干预时机，而理想的干预时机是当患者体内内毒素水平急剧上升时，治疗目标是清除内毒素和炎症因子。在干预方式的选择上，特异性吸附清除大分子内毒素优于单纯血液滤过或透析等方式非特异性清除中大分子物质。同时脓毒症患者常合并 AKI，伴有液体超负荷、血流动力学紊乱等问题，常常需要接受肾脏替代治疗。因此，以血液净化治疗手段改善血流动力学参数、维持液体平衡是脓毒症 AKI 患者的重要干预目标。

对于有脓毒症患者的血液净化治疗，理想的干预手段是采用连续性肾脏替代治疗（continuousrenal replacement therapy，CRRT）稳定血流动力学，同时以吸附的方式清除内毒素和炎症因子。现有清除内毒素的治疗手段中，oXiris®滤器既可用于CRRT，又可吸附内毒素和炎症因子，因此在世界各地越来越多地应用于拯救脓毒症患者。有的研究表明，oXiris组可降低 50% 死亡风险，提示在复杂的脓毒症休克AKI 患者治疗中的可能优势。然而，吸附性血液滤过治疗在一些关键问题上目前仍处于探索阶段。一方面，目前吸附性血液滤过治疗启动时机无单一指标。理想的启动时机应是患者血清内毒素水平上升之时，但目前临床上仍缺乏广泛使用且准确可靠的检测方法。例如以检测内毒素脂多糖为原理的内毒素活性测定（endotoxin activity assay，EAA）国外虽已有使用，但尚未在中国获批上市。另一方面，在安全高效的治疗方案的制定上，虽然目前已有一些国内外吸附性血液滤过治疗临床经验的研究成果可作为参考，但尚缺少大型临床研究用于指导吸附性血液滤过治疗的临床应用。因此，吸附性血液滤过治疗领域积累了丰富的专家讨论交流，在适用人群和治疗方案上提出和归纳相关推荐意见。在此背景下，欧洲和亚太专家推荐意见陆续制定推出。

2、适用人群

   欧洲和亚太专家推荐意见均将吸附性血液滤过治疗的适用人群作为首要议题进行了深入探讨。在这方面，虽然两份专家推荐意见具有高度一致性，但也有各自的侧重点。

主要适用人群：脓毒性休克是治疗的主要指征，对此，欧洲和亚太专家意见高度一致。纠正脓毒性休克患者的血流动力学紊乱是吸附性血液滤过治疗较为突出的作用。对于脓毒症合并 AKI 的患者，两份推荐意见都提出可结合其他因素综合考虑作出临床判断。但专家们也都强调，为避免延误治疗时机，并非一定要在确定患者达到 2012 年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes，KDIGO）定义 AKI 2 期及以上诊断标准才启动治疗。

潜在适用人群：关于吸附性血液滤过治疗是否还有其他治疗获益的适用人群，欧洲和亚太专家会议均有展开讨论，由于相关使用经验不多，专家未能达成一致意见，故未出现在推荐意见中，但吸附性血液滤过治疗的潜在适应证值得进一步探讨，逐一分析如下。急性重症胰腺炎，欧洲专家推荐意见中未提及此类患者，亚太专家会议中虽有相关讨论，但因专家存在不同看法，最后未列入推荐意见中。根据华西医院的经验是，对急性重症胰腺炎的患者可考虑使用吸附性血液滤过治疗，主要原因是这些患者往往处于高炎症反应状态，且常合并革兰阴性菌感染、高内毒素血症、血流动力学不稳定等。如患者出现上述情况，可考虑吸附性血液滤过治疗。MODS 合并 AKI 或液体超负荷，欧洲专家推荐意见中未提及此类患者，亚太专家会议中，专家意见基本中立，故未列入推荐意见。结合华西医院经验，血流动力学稳定的 MODS 或许并非吸附性血液滤过治疗的最佳适用人群。脓毒症合并液体超负荷，针对此适用人群尚未形成明确推荐意见。欧洲专家推荐意见未提及此类患者，亚太专家意见为：在考虑是否使用吸附性血液滤过治疗时，血流动力学不稳定仍然是最重要的指标，其权重高于脓毒症液体超负荷、AKI、MODS 等。烧伤、烫伤、爆炸伤等，欧洲和亚太专家推荐意见均未提及使用吸附性血液滤过治疗烧伤、烫伤、爆炸伤等。华西医院治疗经验认为上述患者如后期发生革兰阴性菌感染，则可考虑使用吸附性血液滤过治疗。急性呼吸窘迫综合征，部分亚太专家在研讨会中提出可考虑使用吸附性血液滤过治疗急性呼吸窘迫综合征。在新型冠状病毒感染的急性呼吸窘迫综合征人群中，此类疗法可能具有一定的作用。

3、启动吸附性血液滤过治疗的实验室指标

   欧洲和亚太专家意见一致，均认为目前仍没有简单有效且可广泛使用的床边内毒素检测手段，建议参考其他指标，如反映感染严重程度、脓毒症严重程度、肾功能及液体平衡、代谢功能等的指标。对于具体指标，欧洲专家推荐意见中未作详细阐述，亚太专家会议上的意见如下：① 白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）：专家认为可作参考，但因患者间个体差异较大，难以界定统一标准；② SOFA评分：部分专家提出 SOFA>4 分可作为启动指标，其余专家认为 SOFA 评分仅供参考；③ 乳酸水平：大部分专家认为乳酸水平只在特定情况下才可作为参考；④ 氧合指数<200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）：只有少部分专家认为可作为启动治疗指标。在华西医院，在脓毒症患者中采用的关键指标是降钙素原（procalcitonin，PCT）>30 μg/L 或着IL-6>1 000 pg/mL。对于是否应采用 PCT 作为指标目前仍有争议，但在缺乏内毒素检测手段的情况下，PCT 作为一个与内毒素水平相关性相对较好的指标，可以作为首选考虑。

4、吸附性血液滤过治疗的实施

治疗启动时机：在治疗启动时机上，欧洲和亚太专家推荐意见均建议，若临床判断应使用吸附性血液滤过开展CRRT，则应尽快启动治疗。

滤器更换频率：在滤器更换频率上，oXiris 使用说明书规定使用时间最长不超过 72 h，欧洲专家未对此提出推荐意见，他们认为滤器治疗持续时间和使用过滤器数量不应固定，而应取决于治疗疗效。而亚太专家经过讨论，推荐在 CRRT 启动 12～24 h 内更换，尤其在细胞因子水平持续较高，即出现细胞因子风暴的情况下，并提出可根据临床情况提高更换频率。另外，如果患者病情显著改善或 CRRT 即将停机，也可延长使用时间至 72 h。治疗初期 12～24 h 内更换滤器的意见与华西医院的临床经验相符，其认为是否需要更换滤器主要取决于滤器膜吸附的饱和程度，因此可以提高更换频率。尤其是在治疗初期，可有利于保证充分的吸附效果。

血流速度设定:在血流速度设定上，欧洲专家未提出推荐意见，亚太专家会上多数专家认为血流速度在 150～200 mL/min 较为合适，通常可达到预期的治疗剂量，且对血流动力学影响较小。部分专家认为起始血流量设定可略低，如 80 mL/min，再根据患者血流动力学状态逐渐调至 150 mL/min。

达成剂量:在达成剂量上，欧洲专家推荐意见未提及，亚太专家会议上，大部分专家认为废液剂量应为KDIGO 指南建议的 20～25 mL/（kg·h），处方剂量则为 30～35 mL/（kg·h）。

抗凝方式选择:在抗凝方式选择上，欧洲专家推荐意见建议使用局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA），尤其在合并凝血功能障碍的患者中，亚太专家推荐意见未提及抗凝，但在讨论中专家提出应根据患者病情选择抗凝方案。oXiris 膜材上带有肝素涂层，在治疗过程中亦可吸附肝素，因此，部分专家认为即使无抗凝方案也能实现较满意的治疗。然而，重症患者常处于高凝状态，对于无出血风险的患者，可考虑使用 RCA。

治疗效果和停止时机:判断在判断治疗效果和停止时机上，欧洲专家推荐意见提出了具体指标，建议以血管升压药剂量调整作为判断吸附性血液滤过治疗成功的首要指标，这一点与欧洲专家将改善血流动力学参数作为治疗关键目标的考虑一致。亚太专家推荐意见则强调应根据临床症状和生物学指标改善进行综合评估。

在特殊人群中的运用及使用禁忌证:关于吸附性血液滤过治疗在特殊人群中的运用及使用禁忌证，欧洲专家推荐意见虽未提及，但可参照 oXiris 使用说明书，亚太专家认为在以下人群中开展 oXiris 治疗需谨慎，如：血管通路受损/耗尽、体重<30 kg 或者正在接受姑息治疗的患者。而对于对肝素过敏，或患有由肝素导致的Ⅱ型血小板减少症的患者是 oXiris 使用的禁忌。

针对革兰阴性菌感染的重症脓毒症患者，根据华西医院其自身经验，符合如下条件患者可以考虑采用吸附性血液滤过治疗：① 疑似或确诊革兰阴性菌感染的脓毒性休克患者；② 循环 SOFA 评分=4 分；③ EAA>0.6 EU/mL 或者 PCT>30 μg/L；④ 合并AKI 或严重容量负荷或乳酸酸中毒（乳酸>4 mmol/L）。治疗模式：推荐采用后稀释连续静脉-静脉血液透析滤过模式。治疗剂量：20～25 mL/（kg·h）。滤器：oXiris，推荐每 12～24 小时更换。抗凝方式：需要采用普通肝素预充，可绑定 9 000 U 的肝素，也可根据患者状态灵活采用枸橼酸抗凝或其他抗凝方式。

需要注意的是，虽然在国内很多地方已经开展了内毒素的监测方式，目前全世界都没有公认的监测体内血液中内毒素水平的方式。所以，临床上更多的根据患者的 PCT 水平或者临床指标判断oXiris 的治疗效果。另外需要注意的是，对于革兰阳性菌感染的患者是否适用有待观察，因为在革兰阳性感染患者中也发现了循环内毒素，推测是由于胃肠道内毒素的转移，因此有学者指出 oXiris 在革兰阳性菌所致的感染休克患者中也有效。

吸附性血液滤过治疗为脓毒症临床治疗提供了新的策略，但作为血液净化治疗的标准治疗方案还需要更多随机对照试验和/或高质量前瞻性研究提供进一步证据，以帮助临床指导决策。

内容参考：1.关明镜,张凌.吸附性血液滤过治疗脓毒症欧洲及亚太专家推荐意见解读[J].华西医学, 2022, 37(7):5.2. Marshall JC. Endotoxin in the Pathogenesis of Sepsis. In: Endotoxemia and Endotoxin Shock. Vol 27. Basel: KARGER; 2010:1-13. doi:10.1159/000315914;3. Ronco C, Tetta C, Mariano F, et al. Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: The peak concentration hypothesis. Artif Organs. 2003;27(9):792-801. doi:10.1046/j.1525-1594.2003.07289.x;4. Honore PM, Jacobs R, Joannes-Boyau O, et al. Newly designed CRRT membranes for sepsis and SIRS-a pragmatic approach for bedside intensivists summarizing the more recent advances: A systematic structured review. ASAIO J. 2013;59(2):99-106. doi:10.1097/MAT.0b013e3182816a75