赵弘教授：老年原发 CNS 淋巴瘤患者一线大剂量甲氨蝶呤化疗后伊布替尼维持的 2 期研究
原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是病灶局限于脑、软脑膜、眼和/或脊髓的结外非霍奇金淋巴瘤，具有高度侵袭性，预后差，5 年 OS 为 29.3%。PCNSL 约占颅内肿瘤的 3%，占非霍奇金淋巴瘤中的 1%。90% 以上病理类型为弥漫大 B 细胞淋巴瘤。由于 PCNSL 的发病部位特殊及血脑屏障的存在，对于该病的诊断及治疗均存在困难，目前尚无标准治疗方案。对于 PCNSL 患者的治疗框架应包括诱导化疗和巩固治疗两个阶段。诱导化疗方案为以 HD-MTX 和利妥昔单抗为基础的联合化疗，巩固治疗则为大剂量化疗 /auto-HSCT 或减量的全脑放疗。具体的方案需依据患者的年龄和一般状况来选择。
在所有原发性中枢神经系统淋巴瘤中，老年患者占近 70%，因年龄大或体质差不能耐受高强度化疗的患者，我们称之为 unfit 患者。
对于 unfit 患者，主要治疗策略包括：
（一）相对低毒高效的化疗方案，比如尝试基于替莫唑胺、培美曲塞、福莫司汀等药物的联合方案，更鼓励参加临床实验。
（二）采用小分子靶向药物，目前多个中心研究发现 BTK 抑制剂不仅可以很好地透过血脑屏障，而且对于控制原发中枢神经系统淋巴瘤具有非常好的疗效和安全性。除了诱导治疗外，老年患者也面临该如何选择更为合适的巩固治疗、维持治疗方面的问题。尽管 PCNSL 患者的中位 OS 在过去 40 年中翻了一番(从 12.5 个月增加到 25 个月)，但这种生存获益仅限于 70 岁以下的患者。老年患者结果很差，中位 OS 仍然在 6-7 个月的范围内。
基于伊布替尼在复发、难治 PCNSL 患者中取得的积极疗效，以色列的一项多中心、单臂、开放标签的前瞻性研究，针对 60-85 岁新诊断的 PCNSL 患者，观察伊布替尼维持治疗是否可行，是否使老年 PCNSL 患者的 2 年 PFS 获益。研究结果 2023.8.12 在Cancer发表：《老年原发中枢神经系统淋巴瘤患者一线大剂量甲氨蝶呤化疗后伊布替尼维持的 2 期研究》（A phase 2 study of ibrutinib maintenance following first-line high-dose methotrexate-based chemotherapy for elderly patients with primary central nervous system lymphoma）。
研究方法：
共入组 20 例患者，中位年龄为 72 岁(61-80 岁)，其中 60% 的患者年龄大于 70 岁。所有患者均接受以 HD-MTX 为基础的联合诱导治疗，每日口服伊布替尼剂量 560 毫克，连续给药(28 天周期)。患者持续接受治疗直到疾病进展，除非毒性或并发症阻碍治疗。
研究结果：
所有患者均接受以HD-MTX为基础的联合诱导治疗：8 例患者 RMPV（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、甲基苄肼、长春新碱）方案；8 例患者 RMP （利妥昔单抗、甲氨蝶呤、甲基苄肼）方案；1 例患者 RMP+洛莫司汀方案；1 例患者 MP（甲氨蝶呤、甲基苄肼）方案；1 例患者 RM（利妥昔单抗、甲氨蝶呤）方案；1 例患者 MATRix(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派和利妥昔单抗)方案。有 14 例患者进行了巩固治疗，其中 12 例采用了大剂量阿糖胞苷，2 例进行自体造血干细胞移植。诱导治疗后，9 例（45%）达 CR，6 例（30%）CRu，5 例（25%）PR。
所有患者在第一次伊布替尼治疗前 2 周内进行 MRI 检查， 排除早期复发或疾病进展。在伊布替尼维持治疗期间每 3 个月重复 MRI 评估，此后每 3 个月继续进行一次评估。
从最后一次化疗到开始伊布替尼维持治疗的中位时间为 2.8(1-4) 个月，伊布替尼治疗的中位时间为 12.5(2-46) 个月。在维持治疗期间，5 例维持前 PR 患者中有 4 例达到 CR，2 例 CRu 患者获得 CR。2 例维持前 PR 转化为 CR 的患者因年龄大未接受任何巩固治疗，2 例患者接受了减少剂量 (推荐剂量的 50% 和 66%) 的阿糖胞苷巩固治疗。
有 12 例患者停止治疗：5 例患者在伊布替尼治疗的中位时间为 4 个月 (2.3-15.3月) 内因 CNS 复发 (25%) 而停止治疗。7 例患者因不良事件停止治疗。
所有复发患者均接受了二线治疗，但此后不久死亡，而那些因 AE 而停止伊布替尼维持治疗的患者仍处于长期缓解期。 这些 AE 包括 2 例患者的感染(1 例肺炎和 1 例脑毛霉菌病)、呕吐、恶性黑色素瘤复发、中性粒细胞减少、皮肤疼痛、血肿和皮疹。恶性黑色素瘤的复发发生在其最后一次治疗后，因不良事件而停止使用伊布替尼维持的中位时间为 13.2 个月 (范围 5-26 个月) 。
中位随访 29 个月，1 年 PFS 为 90%，2 年 PFS 为 72.6%，2 年 OS 为 89%。该研究达到了主要终点，表明老年人对伊布替尼维持耐受性良好。对于老年 PCNSL 患者，难以耐受 ASCT、WBRT 巩固治疗，伊布替尼维持治疗，可以作为诱导持续反应的可选治疗措施。
