何时联用抗精神病药？如何联用？

对于此前抗精神病药单药治疗效果欠佳或不能耐受的患者，可考虑联用抗精神病药。

尽管疗效证据并不一致，但氯氮平+利培酮的联用方案或可为难治性患者带来获益。

尽管安全性证据同样不一致，但多项包含氯氮平或阿立哌唑的研究显示，联用抗精神病药的总体耐受性良好。

针对难以换药的患者，在现有抗精神病药的基础上联用阿立哌唑或可改善特定副作用。

如何联用

目前，包含氯氮平和阿立哌唑的抗精神病药联用方案拥有相对较好的证据，其中前者主要基于提高疗效的目的，而后者则旨在改善副作用。

氯氮平

包含氯氮平的抗精神病药联用方案的证据等级相对较高，其中氯氮平+利培酮的组合是研究最多的，也是较为合理的第一选择。即便如此，针对两者联用的RCTs结果同样混杂，未提供结论性的证据。

例如，一项研究显示，相比于氯氮平单药治疗，氯氮平+利培酮治疗实现BPRS减分≥20%的需治数（NNT）为4。相关研究中，利培酮的平均剂量为4mg/d，但还是鼓励使用最低有效剂量。

总体而言，抗精神病药联用的耐受性总体尚好，但副作用的风险也有所升高，包括镇静、锥体外系反应、高催乳素血症、性功能障碍、认知损害、抗胆碱能效应、高脂血症及糖尿病。证据显示，相比于单用氯氮平，联用利培酮后镇静、高催乳素血症和空腹血糖升高的风险更高。

阿立哌唑

阿立哌唑是一种D2受体部分激动剂。证据显示，联用该药可改善其他抗精神病药所导致的高催乳素血症。例如，一项研究纳入了56名使用氟哌啶醇且存在高催乳素血症的患者，部分患者联用30mg/d阿立哌唑，其他患者联用安慰剂。结果显示，前者催乳素水平恢复正常的比例达88.5%，而这一数字在后者中仅为3.6%。此外，针对使用氯氮平及奥氮平患者的两项RCT显示，联用阿立哌唑可有效改善体重及代谢问题。

因此，针对伴有抗精神病药所导致的、存在症状的高催乳素血症及代谢副作用，或难以轻易更换抗精神病药的患者，联用阿立哌唑是合理的选择。

何时开始？

联用抗精神病药的顾虑

大部分指南建议，只有在至少两种抗精神病药治疗失败后才考虑使用氯氮平。对于使用氯氮平3个月后应答仍不充分者，在氯氮平的基础上联用另一种抗精神病药是合理的。以下情况可考虑不包含氯氮平的联用方案：

▲ 患者未能从氯氮平治疗中获益；

▲ 患者拒绝使用氯氮平；

▲ 存在使用氯氮平的禁忌症；

▲ 联合用药的目的为改善另一种抗精神病药的副作用。

尽管有研究显示，抗精神病药在治疗初期的应答可预测日后的疗效，但无论如何，足量足疗程的治疗可减少很多不必要的联用。