FOXP3 通过多聚化识别微卫星并桥接 DNA

2023年11月29日《Nature》发表一项研究：FOXP3 是一种转录因子，对调节性 T 细胞的发育至关重要，调节性 T 细胞是 T 细胞的一个分支，可抑制过度炎症和自身免疫。然而，FOXP3 的分子机制仍不清楚。我们在这里发现，FOXP3 在与 TnG 重复微卫星结合后，利用叉头结构域--通常被认为具有单体或二聚体功能的 DNA 结合结构域--形成了高阶多聚体。FOXP3 与 T3G 重复序列复合物的冷冻电镜结构显示了一种梯形结构，其中两个双链 DNA 分子构成两条 "侧轨"，由五对 FOXP3 分子桥接，每对分子构成一条 "梯级"。每个 FOXP3 亚基占据重复序列中的 TGTTTGT，其方式与 FOXP3 与叉头共识基序（TGTTTAC）结合的方式无异。环内界面的突变会损害 TnG 重复序列的识别、DNA 桥接和 FOXP3 的细胞功能，但不会影响与叉头共识基序的结合。FOXP3 可以容忍不同的臂间距，这解释了它在体内和体外对类似 TnG 重复序列的广泛特异性。FOXP3 的直向同源物和旁系同源物都表现出类似的 TnG 重复识别和 DNA 桥接。因此，这些发现揭示了一种涉及转录因子同源多聚化和 DNA 桥接的 DNA 识别模式，并进一步揭示了微卫星在转录调控和疾病中的作用。