顶刊Nature🧐「衰老」+「线粒体」热点如何在国科金大放异彩

2023年10月11日，来自美国梅奥诊所生理和生物医学工程系的João F. Passos团队在杂志Nature上发表了题为Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP的文章，发现抑制miMOMP诱导的炎症可能是改善健康的一种治疗途径。

摘要：

衰老细胞部分通过诱导慢性衰老相关分泌表型 (SASP) 来驱动与年龄相关的组织功能障碍。线粒体是SASP的主要调节者。线粒体通常对于细胞凋亡至关重要，在细胞凋亡过程中，广泛的线粒体外膜透化 (MOMP) 可介导细胞死亡。MOMP发生在线粒体的一个子集中，是细胞衰老的一个特征。这个过程称为少数MOMP (miMOMP)，需要BAX和BAK大孔来将线粒体DNA (mtDNA) 释放到细胞质中。胞浆mtDNA反过来激活cGAS-STING通路，这是SASP的主要调节因子。体内抑制MOMP可以减少炎症标志物并改善老年小鼠的健康寿命。

研究结果表明，细胞凋亡和衰老受到类似的线粒体依赖性机制的调节，亚致死线粒体凋亡应激是SASP的主要驱动因素。表明抑制miMOMP诱导的炎症可能是改善健康寿命的一种治疗途径。

简介

细胞衰老是指对不同应激源的反应而发生的不可逆的生长停滞。衰老细胞分泌多种因子，统称为SASP。衰老细胞在衰老和慢性疾病过程中积累，清除衰老细胞可以减轻小鼠的几种与年龄相关的病理学。因此，这些细胞代表了预防与年龄相关的疾病的有希望的治疗靶点。

线粒体功能障碍是细胞衰老的标志，衰老细胞中线粒体的清除会抑制SASP，同时保留细胞周期停滞，这使得研究团队提出线粒体可能是抗衰老疗法的有希望的靶标。线粒体还在细胞凋亡中发挥重要作用，细胞凋亡涉及MOMP，依赖于BAX或BAK，导致细胞快速死亡。细胞凋亡还伴随着BAX/BAK依赖性mtDNA释放到细胞质中。

📌值得注意的是，团队发现MOMP发生在一小部分线粒体中，但不会诱导细胞死亡，这一事件称为miMOMP12，是细胞衰老的一个特征。在衰老过程中，miMOMP将mtDNA释放到细胞质中，从而激活cGAS-STING通路——SASP的主要调节因子。最后，团队发现体内抑制miMOMP可减少炎症标志物并改善老年小鼠的多个健康寿命参数。

⏩团队的数据支持细胞凋亡和衰老受类似线粒体依赖性机制调节的概念，并且miMOMP是衰老和SASP的主要贡献者。团队的结果表明，针对miMOMP诱导的炎症可能是改善健康寿命的一种治疗途径。

📊图1：亚致死线粒体凋亡信号传导是细胞衰老的一个特征

📊图2：衰老细胞的胞质mtDNA水平增加

📊图3：BAX和BAK大孔介导衰老细胞中mtDNA释放和SASP

📊图4：Bax和Bak的缺失降低了体内SASP

📊图5：细胞质mtDNA驱动衰老细胞中的SASP

📊图6：BAX的药理抑制可改善老年小鼠的健康寿命

总结

与虚弱相关的特征的患病率随着年龄的增长而增加。为了研究MOMP抑制是否可以改善衰老过程中的虚弱表型，团队用BAI1治疗老年（20个月大）小鼠3个月（图6c）。团队发现，用BAI1治疗可改善与年龄相关的神经肌肉协调性下降，如转棒潜伏期显着增加（图6c）和杆测试中表现的改善所证明的那样，其中BAI1治疗的动物能够在显着的时间内保持平衡。在凸起杆上的持续时间更长（图6d）。此外，BAI1治疗改善了老年小鼠的前肢握力，并延缓了与年龄相关的虚弱症状的进展33（图6e，f）。值得注意的是，BAI1治疗改善了老年小鼠的健康寿命，而不影响寿命。团队还在媒介物处理和BAI1处理的小鼠的血浆中进行了细胞因子阵列，虽然没有统计学意义，但团队发现几种循环SASP因子水平有下降的趋势，包括IL-1α、IL-6、MCP-1和TNF。

鉴于在BAI1治疗的老年小鼠中观察到肌肉骨骼表型的改善，并且衰老细胞和SASP已被证明在与年龄相关的骨质流失中发挥作用，团队进行了微计算机断层扫描(μCT)分析来研究其影响BAX抑制对骨微结构的影响（图6g）。BAI1治疗有效改善了脊柱和股骨小梁骨微结构（图6h），因此用BAX抑制剂治疗的动物的脊柱和股骨小梁数量显着增加，小梁分离减少（图6g-i），并且具有更高的骨小梁分离度。股骨骨体积分数（图6j）。对股骨皮质骨的分析表明，BAI1治疗的动物股骨皮质厚度和极惯性矩增加，这是骨抗扭转性的量度，尽管这些差异不具有统计学显着性。与miMOMP是SASP驱动因素的假设一致，团队发现BAI1治疗可有效显着降低骨骼中几种促炎SASP因子的mRNA表达（图6k），而不影响负责衰老的基因。相关的细胞周期停滞，例如Cdkn2a（编码p16Ink4a）、Cdkn1a（编码p21）和Trp53（编码p53））。

团队还发现了接受BAI1治疗的老年小鼠全脑中一些炎症因子表达减少的证据，包括Il6、Mmp13和Cxcl14的显着减少。脑药代动力学分析显示，BAI1穿透老年小鼠的血脑屏障，24小时后浓度达到近1,000ng/g。为了阐明BAI1治疗的效果，团队进行了单细胞RNA-seq（scRNA-seq），结果表明BAI1治疗后所有脑细胞群中p16INK4a阳性细胞的频率显着降低。此外，分析显示，BAI1治疗导致小胶质细胞和少突胶质细胞中的衰老基因组SenMayo35显着减少，其中衰老标记物已被证明在衰老的大脑中增加36（图6n）。鉴于团队之前的观察表明miMOMP是SASP的主要驱动因素，可以想象，BAI1介导的p16INK4a阳性脑细胞的减少可能与旁分泌衰老的抑制有关。这些发现凸显了以miMOMP为靶标作为减轻衰老大脑炎症和细胞衰老的治疗策略的潜力。

线粒体功能障碍是衰老和细胞衰老的标志，并已被证明可以调节SASP2。团队的工作表明，尽管有报道对细胞凋亡有抵抗力，但衰老细胞却表现出线粒体细胞凋亡应激的特征，而没有细胞死亡。团队的结果表明，一小部分线粒体中的BAX和BAK大孔导致了TFAM结合的mtDNA核仁的泄漏，而这些核仁有助于SASP。尽管mtDNA释放到细胞质中并激活了cGAS-STING通路，但细胞凋亡期间的caspase激活使得这种细胞死亡模式在很大程度上是免疫沉默的。然而，团队发现miMOMP（依赖于APAF1的过程）引起的caspase激活不足以抑制衰老细胞中的cGAS-STING信号传导和SASP的激活。

⏩一些报告表明，核源性CCF和反转录转座子的激活通过激活DNA感应cGAS-STING途径在衰老和SASP中发挥作用。团队证明mtDNA存在于衰老细胞的细胞质中，也可以参与该途径。团队发现miMOMP的药理学抑制（通过BAX抑制）可以抑制SASP并改善健康寿命的各种参数。尽管抑制剂具有潜在的脱靶效应，但miMOMP的基因抑制也会抑制体内的SASP。

衰老细胞中的miMOMP可能受到多种因素的支持。衰老细胞通常表现出高凋亡启动能力。考虑到这一点，团队之前已经证明了细胞凋亡启动和miMOMP28之间的相关性。最近的研究表明，在衰老细胞中观察到的线粒体功能障碍是启动选择性MOMP28的线粒体内在信号。线粒体裂变促进miMOMP介导的mtDNA释放和SASP。激活的BAX会抑制线粒体融合，很可能限制miMOMP向其他线粒体的传播。 

总之，MOMP通常对于细胞凋亡至关重要，细胞凋亡是一种终末细胞命运，被认为独立于细胞衰老且免疫沉默。团队的研究结果表明，miMOMP发生在细胞衰老过程中，并且可以通过将mtDNA释放到细胞质中来驱动SASP。抑制miMOMP可能是对抗与年龄相关的无菌性炎症和改善健康寿命的治疗靶点。

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