每日病例讨论016：一名66岁女性患有进行性脑病和双侧听力损失

第一部分

患者为66岁女性，既往体健，因“急性认知改变3天”就诊。患者表现为漫无目的地游荡、好斗和言语难以理解，持续3天。查体示认知下降，激惹，无法执行命令，但没有无力、构音障碍、感觉丧失、视力丧失或脑膜炎体征。生命体征和实验室检查（包括全血细胞计数、代谢全套、尿液分析和尿液毒物筛查）均正常。

第二部分

无局灶性体征脑病可定位于大脑半球。鉴别诊断包括代谢性、毒性、感染性、炎症性、肿瘤性、血管性或痫性病因。初步检查应包括头部CT、头颅MRI、脑脊液（CSF）检查和脑电图检查。头部CT显示左侧颞顶部有5mm大小低密度病灶伴周围水肿带，疑有出血。头颅MRI增强显示双侧多灶性皮质下水肿和点状皮质出血，累及岛叶、中央前回、顶叶和外侧颞叶。CSF检查显示，白细胞3个/mL（正常0-5/mL），葡萄糖74mg/dL（正常50-80mg/dL），蛋白质49mg/dL（正常15 -60mg/dL）。24小时脑电图显示弥漫性慢波。外院考虑自身免疫性脑炎，给予了类固醇和IVIg治疗，患者认知改善后出院。

4周后，患者再次就诊，表现为脑病发作伴双侧严重听力丧失。查体示双侧皮质功能障碍，格拉斯哥昏迷评分为11分，四肢远端明显惊吓性肌阵挛，无法遵循命令。除严重的双侧听力损失外，颅神经未见明显异常；下肢肌张力增加，四肢刺痛可见回缩。

第三部分

听力损失包括传导性（外耳或中耳损伤）和感觉神经性（耳蜗、耳蜗神经或中枢听觉通路损伤）。传入中枢听觉通路始于耳蜗核，投射到对侧上橄榄核和外侧丘系、下丘，然后是内侧膝状体，最后为颞叶初级听觉皮层。鉴于双侧听力损失的急性发作，传导性听力损失的可能性很低。患者无任何耳毒性药物服用史，因此耳毒性耳聋的可能性不大。

出现脑病和急性/亚急性听力损失的患者可见于Susac综合征、血管内淋巴瘤、原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）和神经鞘瘤。头颅MRI增强扫描显示右侧初级听觉皮层有强化病灶，耳蜗神经和耳蜗无强化，左侧上橄榄核和左侧听觉丘脑皮质通路FLAIR高信号改变，提示听力丧失为皮质性耳聋（图1）。除谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体水平为0.03nmol/L（正常值<0.02nmol/L）外，其他CSF检查（包括淋巴瘤细胞学检查、RT-QuIC检查、神经鞘瘤的ACE检查、脱髓鞘病和神经鞘瘤寡克隆带检查、自身免疫/副肿瘤检查）均为阴性。48小时脑电图评估显示弥漫性慢波，无delta波。

图1 患者头颅MRI影像。A-C：第一次（A）、第二次（B）和第三次（C）住院的DWI图像显示弥散受限病灶的进展，最终累及双侧额叶、双侧顶叶、右侧枕叶和右侧小脑半球。D-F：第一次（D）、第二次（E）和第三次（F）住院的T2/FLAIR图像显示皮质下高信号主要累及双侧额顶叶、岛叶和颞叶外侧，进展至累及双侧直回、双侧额顶区、右侧额叶、右侧岛叶、右侧颞叶、右侧枕叶和右侧小脑半球。G-I：第一次（G）、第二次（H）和第三次（I）住院T1增强图像显示强化病灶进展，最终累及双侧直回、双侧额顶区、右侧额叶、右侧脑岛、右侧颞叶、右侧枕叶和右侧小脑半球。

第四部分

鉴于双侧听力丧失和MRI表现，该患者考虑Susac综合征可能性大。但MRI未见典型“雪球样”病灶。头颈部CTA正常，考虑到无头痛和局灶性功能缺陷，PACNS不太可能。鉴于CSF中无ACE和无结节病全身表现，结节病的可能性较小。眼科未发现任何提示小动脉血管炎的眼部表现。鉴于患者既往对激素有反应，为此再次接受5天类固醇静脉注射治疗，经治疗，感觉得到改善。阅读、写作、理解正常，流利性言语，但出院时听力并无改善。

5周后，患者认知能力下降，表现为迷失方向、迟钝和躁动。复查MRI增强显示T2/FLAIR高信号病灶在进展，伴异常强化；右侧小脑半球出现新的T2/FLAIR高信号病灶，伴有含铁血黄素沉积。眼科进行了荧光素血管造影，未发现动脉闭塞、血管炎、玻璃样斑块或提示Susac综合征的小动脉病变。

综合目前结果，患者考虑淋巴瘤可能性大。考虑到最近的类固醇疗程和缺乏皮肤表现，患者未行皮肤活检。右侧额叶强化区域脑活检结果符合血管内大B细胞淋巴瘤（图2）。患者接受了大剂量甲氨蝶呤治疗，但认知能力仍在继续恶化，确诊后一个月内去世。

图2 脑活检显示血管内淋巴瘤细胞符合IVLBCL的诊断。免疫组织化学染色（A）和H&E染色（B）显示CD20阳性，显示血管内大淋巴瘤细胞有突出的核仁，周围脑组织有水肿，两者均证实为弥漫性大B细胞血管内淋巴瘤。

讨论

血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）是一种罕见的大细胞淋巴瘤亚型。关于IVLBCL的大部分了解来自于个案报告和小型病例系列。IVLBCL若不能及时治疗，死亡率较高。

特定的分子特征有助于IVLBCL与典型大B细胞淋巴瘤的鉴别。IVLBCL细胞表达参与细胞迁移和粘附到内皮的分子，但缺乏参与外侵的分子。局限于小血管内腔的淋巴细胞增殖导致IVLBCL的多种临床表现，诊断具有挑战性。IVLBCL的症状包括发烧、盗汗和体重减轻，并累及皮肤、中枢神经系统（CNS）、外周神经系统、脾脏、肝脏和肾脏等器官。最常见的症状通常与中枢神经系统（39-76%）和皮肤（17-39%）受累有关。IVLBCL的症状也可由小动脉微梗死所致。既往有IVLBLC表现为Susac的病例报告。

IVLBCL的诊断主要是通过识别受累组织小血管内大淋巴瘤细胞而定。对于皮肤和中枢神经系统受累的患者，鉴于手术的侵入性较小，应在脑活检前考虑皮肤活检。一项纳入16例疑似IVLBCL患者的研究证实了皮肤活检的有效性，阳性预测值为100%，但低可溶性白细胞介素-2受体和诊断前类固醇使用可能会导致假阴性结果。常见的图像表现包括SWI序列异常和T2/FLAIR序列的消失或变化，均见于该患者。腰椎穿刺对诊断无帮助，常见的脑脊液检查结果既不敏感也不特异。尽管有研究显示在颅内血管系统可发现淋巴瘤细胞，但在血清或脑脊液细胞学检查中，仅有IVLBCL神经学表现的患者几乎未发现淋巴瘤细胞。连续腰椎穿刺可能会增加细胞学检查发现淋巴瘤细胞的敏感性。

IVLBCL合并中枢神经系统受累的主要治疗方法是基于甲氨蝶呤（MTX）的鞘内化疗和R-CHOP的联合治疗。鞘内MTX也可用于诊断时未累及中枢神经系统患者的预防。诊断时累及中枢神经系统预后不佳。孤立皮肤受累的患者治疗反应较好和存活率较高。在一项病例报告、病例系列和回顾性研究的荟萃分析中，包括有和无中枢神经系统受累的患者，含利妥昔单抗化疗（通常6个周期）能延长患者的生存期（450天vs180天）。但中枢神经系统受累患者接受R-CHOP治疗后，很少达到长期缓解。

该病例是给我们的提示是需引起对这种罕见淋巴瘤的关注。通过适当的皮肤或脑活检及早诊断并开始治疗可能会带来更好的结果。该病例不同于既往报道，即最初复发，最终进展为脑病，伴有急性发作的持续性双侧感觉神经性听力损失，无任何其他全身表现。