病例每日病例讨论010: 一例进展性步态异常的中年男性

第1部分

患者男，51岁，中国人，进行性步态障碍18个月。18个月前出现轻度痉挛，行走时下肢无力。症状逐渐加剧，1年前出现步态不稳、曳步，伴有肢体运动迟缓。近6个月偶出现尿失禁，无肠道症状。既往有高血压、酒精性肝硬化病史7年，2年前因食管静脉曲张出血行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。既往有20年饮酒史，无吸烟及毒素接触史。患者来自非近亲结婚家庭，无明显家族史。当地医院初步诊断为遗传性痉挛性截瘫(HSP)。随后就诊于我科。当地医院颅脑磁共振成像(MRI)示：胼胝体菲薄(TCC)（图1A）。神经系统检查显示轻度构音障碍、水平凝视诱发的眼球震颤、肌肉体积和力量正常、左上肢运动迟缓和铅管强直、下肢痉挛、弥漫性亢进、踝阵挛、足底伸肌反应、左下肢振动觉受损、指鼻和跟膝胫试验期间肢体共济失调、串联行走困难以及痉挛、宽基和曳步步态，但无震颤或姿势不稳。蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分为21/30（命名，1；注意力，2；抽象，1；语言，1；延迟回忆，4）。

图1：患者的MRI图像  

(A)矢状位T2加权MRI表现示胼胝体菲薄；(B—C)T1加权像示中脑、脑桥、小脑高信号（红色箭头）；(D)T1加权像示基底节区双侧对称性高信号（红色箭头）；(E)T2加权像示基底节区无异常信号；(F)SWI示苍白球双侧对称性低信号（红色箭头）。

第2部分

患者表现为中年发作的痉挛-共济失调-帕金森综合征，主要为进行性痉挛性截瘫。HSPs是一组单基因疾病，病理特征为皮质脊髓束和背柱变性，临床上表现为进行性痉挛性截瘫并偶伴有振动觉受损和尿失禁。此外，复杂性HSP可能有其他神经系统特征，如共济失调、构音障碍、神经病变和帕金森综合征。HSP-TCC是复杂性HSP的一种亚型，表现为进行性痉挛性下肢轻瘫伴锥体外系症状、认知障碍和TCC，与我们的患者相似。SPG11和SPG15是HSP-TCC.1最常见的致病基因。

第3部分

目前已发现多达79个HSP基因，包括常染色体显性、常染色体隐性和X连锁。因此，选择HSP的基因组。但未发现致病性突变。尽管与HSP相关的其他基因仍需确定，但阴性家族史、非近亲结婚父母和发病年龄相对较晚提示获得性原因而非遗传性HSP。结构、血管、炎症、感染、代谢、毒性、神经退行性和医源性原因均可导致获得性痉挛性截瘫。因此，进行了额外检查。除白蛋白降低（31g/L，正常：40-55g/L）和直接胆红素升高（10.2μmol/L，正常：0-8.0μmol/L）外，其他参数（包括血清电解质、铁蛋白、叶酸、同型半胱氨酸、维生素B12、维生素E、铜、铜蓝蛋白、肝酶、肾功能和CSF）均正常。HIV和梅毒检测结果均为阴性。不存在Kayser-Fleischer(K-F)环和视网膜变性。肌电图结果正常。复查颅脑MRI。除TCC外，T1加权像双侧基底节、中脑、脑桥和小脑高信号，磁敏感加权成像(SWI)双侧苍白球低信号，T2像正常（图1B-F）。脊髓MRI及脑CT表现正常。

第4部分

SWI低信号表示铜、铁、钙、锰等顺磁性脑沉积。作为一种可逆性疾病，首先考虑ATP7B突变引起的肝豆状核变性(WD)。WD可出现锥体外系、锥体、精神症状和肝功能异常同时豆状核T1高信号和SWI低信号，与我们的患者一致。然而，WD最具特征性的影像学特征是在T2加权像上同时出现高信号和低信号，这在我们的患者中是不存在的。血清铜蓝蛋白正常和K-F环缺失也排除了WD。

铁是另一种容易沉积在大脑中的顺磁性物质。神经退行性变伴脑铁蓄积(NBIA)是一组遗传异质性疾病。FA2H可引起多种表型，包括HSP35型、脑白质营养不良和NBIA，导致复杂的神经精神症状。FA2H相关神经退行性病变(FAHN)与我们的患者表型最吻合。FAHN的特征性MRI表现可以用首字母缩写“WHAT”来总结：白质改变、基底节区T2低信号、脑桥小脑萎缩和TCC.4尽管临床症状、TCC和SWI特征重叠，但我们的患者不存在铁聚集的与众不同的T2低信号。而且，FAHN的发病年龄要年轻得多。

基底节钙化可引起神经心理、认知和运动障碍。当由SLC20A2、PDGFRB、PDGFB和XPR1杂合突变以及MYORG和JAM2.5同合子或复合杂合突变引起时，可原发于基底节钙化，最常见的是与钙/磷代谢功能障碍有关的甲状旁腺紊乱。脑钙化可见T1加权、T2加权像高信号，SWI低信号。然而，CT扫描无高密度排除了我们患者的钙化。

脑内锰沉积表现为T1高信号，SWI低信号主要见于苍白球，T2像正常，与我们的患者一致。锰沉积可通过锰转运蛋白基因突变（包括SLC30A10和SLC39A14）遗传，也可通过环境中锰过度暴露和慢性肝病中锰排泄受损获得。慢性肝病或门体分流患者可发生神经系统综合征，如获得性肝脑变性(AHD)和肝性脊髓病(HM)，分别以锥体外系症状和痉挛性截瘫为特征。部分HM患者还可出现振动觉受损和尿失禁。尽管在尸检中已检测到脊髓脱髓鞘，但HM者脊髓MRI通常正常。酒精性肝硬化和TIPS的神经影像学表现、临床症状和病史强烈怀疑我们的患者患有AHD和HM。此外，我们发现血氨水平升高（210.8μmol/L，正常：9.0-30.0μmol/L）和EEG弥漫性慢波活动，与AHD和HM的特征一致。为了排除潜在的遗传原因，我们进行了全外显子测序，没有发现突变。患者报告在TIPS后出现两次肝性脑病发作。因此，诊断为并发AHD和HM。

第5部分

尽管AHD和HM的发病机制仍不清楚，但即使在无肝功能不全的情况下，门腔静脉分流或不太常见的脾肾分流也可能发挥重要作用。门体分流术后，毒性代谢产物，特别是锰和氨不能被肝胆系统清除，引起脑和脊髓的沉积，随后出现神经退行性变。降氨治疗可能有益于治疗AHD和HM。通过L-鸟氨酸-L-天冬氨酸的降氨治疗，我们的患者病情略有改善。肢体僵硬和痉挛显示对普拉克索和巴氯芬有轻度反应。尽管在某些情况下显示了肝移植的疗效，但我们的患者拒绝了肝移植。在1年随访时，尽管右下肢肌力略微下降，但他仍独立行走。

考虑到酗酒史和TCC，考虑患者伴随Marchiafava-Bignami病(MBD)。MBD是酗酒的并发症，病理特征为胼胝体脱髓鞘和萎缩，临床特征为癫痫、认知功能下降、行走障碍、构音障碍和锥体束征。既往重新检索发现27.9%的MBD患者胼胝体病变，在随访期间消失，仅20.9%的MBD患者出现癫痫发作。因此，在我们的患者中，TCC也可能归因于可能的伴随MBD，无论MRI和EEG中无异常信号。

讨论

AHD和HM都是肝硬化肝病的罕见并发症，及其组合以前已有报道。两者的预后均较差，大部分为不可逆的神经功能缺损。先前对16例AHD或HM患者的研究发现，在中位随访29个月期间，12例患者在等待肝移植期间死亡。早期肝移植是逆转神经功能损害和提高生存率的唯一有效治疗方法。因此，早期识别AHD或HM至关重要。如病例所示，出现锥体外系症状或进行性痉挛性截瘫，门体分流的前提条件结合以苍白球为主的异常信号的特征性神经影像学图片，即T1高信号和SWI低信号，是AHD或HM的硬指标。

另一个重要的教训是，认知偏差可能影响临床医生对鉴别诊断的判断。在该患者中，最初怀疑复杂性HSP是由复杂的症状和TCC指导的；因此，我们重点关注这一点，而不是对肝硬化不太“令人兴奋”的解释。因此，理智合乎逻辑在临床上具有重要意义。例如，在进行性痉挛性截瘫患者中，应始终首先排除获得性原因，尤其是可治愈的原因。在痉挛性截瘫患者中不存在致病性HSP突变的情况下，只有在全面检查排除获得性原因后，才能假定新的基因突变。

本文来自2024年版《神经科红宝书》，凡是问度娘。