神经综述：X连锁肌张力障碍-帕金森综合征的研究进展

帕金森综合征是指因各种因素导致黑质纹状体多巴胺能神经元变性坏死产生的一组以运动迟缓、肌强直、震颤、姿势不稳等为主要特征的临床症候群，包括帕金森病、继发性帕金森综合征、帕金森综叠加综合征、遗传变性性帕金森综合征。近年来遗传因素在帕金森综合征发病机制中的作用越来越受到关注。虽然大多数遗传方式为常染色体隐性遗传，不过X连锁遗传帕金森综合征的数量呈上升趋势。其中X连锁肌张力障碍-帕金森综合征（XDP）是常见的X连锁遗传帕金森综合征的类型。本文旨在针对XDP综合征的发病机制、临床表现、病理生理变化、影像学及治疗进行综述，以期提高临床医师对其的认识，为临床诊治提供参考。

01 发病机制

XDP，也称为Lubag病，是一种由TAF1基因突变引起的X连锁隐性遗传性神经变性病，同时具有肌张力障碍和帕金森综合征的特征。TAF1基因位于X染色体（Xq13.1），编码TATA结合蛋白相关因子1（TAF1）。TAF1是转录因子IID的亚单位，参与转录机制。XDP发病机制尚不明确，目前认为逆转录转座子SVA插入至TAF1基因的内含子，SVA中六核苷酸序列（CCCTCT）扩增，使得TAF1基因表达减少，干扰正常转录机制，从而导致XDP的发生。SVA六核苷酸序列（CCCTCT）重复次数与XDP表型相关，与发病年龄呈负相关，与疾病严重程度和认知功能障碍呈正相关。

02 临床表现

XDP于1969年首先报道，在菲律宾Panay岛的发病率为0.0574‰，而在整个菲律宾的发病率为0.0031‰。该病主要累及男性，女性患者也有报道。男性的发病年龄是12-64岁，平均年龄是39岁，女性发病年龄是26-75岁，平均年龄是52岁。文献显示女性患者不仅发病年龄更晚，临床症状更轻，而且帕金森综合征症状较明显。

近些年文献报道，82％患者以肌张力障碍为首发症状，14％患者以帕金森综合征症状为首发症状。肌张力障碍开始表现为局灶性肌张力障碍，最常累及头面部和颈部，引起口下颌肌张力障碍、颈后倾，此后逐渐进展，84％患者在5年内进展为全身性肌张力障碍，严重影响生活质量。大部分XDP患者在病程第2至7年，肌张力障碍症状明显，帕金森综合征症状可能在病程第2年出现，随着病程延长，帕金森综合征症状逐渐加重，到病程第15年帕金森综合征症状更显著。帕金森综合征症状表现为不对称性运动迟缓、震颤、强直、步态异常。其他的运动症状包括舞蹈症（主要影响上肢远端）和皮质起源的运动性肌阵挛。眼球运动异常也有报道。常见的非运动症状有抑郁、冲动控制障碍，部分患者有额叶执行功能障碍。

03 病理生理变化

3.1 纹状体

基底神经节是皮质下神经核团的总称，包括尾状核、壳核、伏隔核、苍白球、黑质、丘脑底核，负责处理和整合来自大脑皮质的信息。尾状核和壳核合称为（新）纹状体。纹状体按照解剖位置和化学物质分为纹状小体和基质；按照功能分为联合区、边缘区、感觉运动区。纹状体中95％的神经元是中等大小的多棘突神经元（MSNs），主要是GABA能神经元，抑制基底神经节传出神经元。5％的纹状体神经元为无棘突中间神经元，包含胆碱能神经元等。

XDP患者的脑尸检显示纹状体萎缩，纹状体内存在神经元丢失（主要是MSNs）和星形胶质细胞增生。在肌张力障碍阶段，主要是纹状小体内GABA能投射神经元减少，而较大的胆碱能中间神经元基本保留。纹状小体内GABA能神经元丢失导致黑质多巴胺能神经元去抑制，传递到基质内神经元的多巴胺增多，过量的多巴胺产生肌张力障碍和神经毒性。此外，研究发现基质的间接通路（基质-丘脑底核-苍白球内侧／黑质网状部，抑制运动）损害也参与肌张力障碍的发生。在帕金森综合征阶段，基质受累更加广泛，基质的直接通路（基质-苍白球内侧／黑质网状部，易化运动）和间接通路均受累，导致基质到苍白球外侧和内侧的输出严重减少，产生帕金森综合征症状。后续研究显示，XDP患者纹状小体内神经肽Y中间神经元明显丢失。神经肽Y中间神经元具有神经保护作用，通过抑制谷氨酸释放来抵抗兴奋毒性。因此XDP患者纹状小体内神经肽Y中间神经元丢失，导致皮质过度兴奋，从而引起神经毒性。

文献对于XDP患者黑质受累的观点不一致。有研究表明，黑质纹状体在XDP的发病过程中明显受累，认为经颅超声黑质高信号可以作为XDP患者出现明显帕金森综合征症状的标志物。而另一个研究报道XDP患者黑质没有明显多巴胺能神经元减少。

3.2 纹状体外

最近研究发现，XDP患者病变还涉及纹状体外结构，包括大脑皮质、白质、小脑、脑干。研究报道XDP患者额叶和颞叶皮质变薄，顶叶皮质未见明显变化。额叶和颞叶皮质与纹状体喙端连接密切，顶叶皮质与纹状体尾端有连接。纹状体喙端富含纹状小体，而纹状体尾端含纹状小体少，因而推测纹状小体及其联系纤维参与XDP的发病。XDP患者经常出现下颌和舌肌张力障碍，考虑岛叶连接性增强与口部肌张力增加有关。关于XDP患者脑白质的研究显示，除枕叶白质外，其余大脑皮质下白质的平均扩散系数增加，提示脑白质发生微结构变化，推测枕叶与纹状体可能缺乏联系。同时该研究还发现，与正常人比较，XDP患者胼胝体和皮质脊髓束的各向异性分数减低。胼胝体和皮质脊髓束代表认知和运动功能，可以解释XDP患者认知和运动功能障碍。另外有研究显示，XDP患者穹窿各向异性分数减低，与记忆和执行功能的受损有关。XDP患者脑白质病变可能由神经肽Y中间神经元丢失引起，神经肽Y中间神经元参与髓鞘的形，导致与纹状体连接的白质纤维束的髓鞘减少。

有研究指出小脑和纹状体可能存在双向突触连接。一项针对XDP的基于体素形态学分析研究显示，XDP患者小脑前叶I-V和VIII区灰质体积增加，这些部位参与感觉运动活动（小脑-丘脑回路），而在小脑后叶VI、VII和Crus II区灰质减少，这些部位与认知活动有关。此外，负责感觉运动活动的背侧脑干灰质体积增加。

04 影像学检查

XDP患者病程早期颅脑MRI表现为纹状体正常或轻度萎缩，后期出现严重的尾状核头萎缩、侧脑室前角扩大、壳核T2序列裂隙样高信号／T1序列低信号。基于体素形态学分析显示与健康对照人群相比，XDP患者壳核平均体积减少了43％，尾状核平均体积减少44％，苍白球平均体积减少41％。另一项基于体素形态学的研究分析发现了壳核铁沉积，且与病程和壳核萎缩相关。部分XDP患者经颅超声表现为黑质和豆状核高回声，以主要症状是帕金森综合征的患者多见。回声增强提示铁沉积、小胶质细胞激活和胶质增生。FDG-PET脑显像示XDP患者壳核和尾状核头糖代谢减低。SPECT功能影像学研究显示，XDP患者壳核内多巴胺转运体活性中度增加。123I标记的碘苯甲酰胺（［123I］IBZM）可以作为评估多巴胺受体D2功能的示踪剂，研究发现除左侧壳核外，大部分XDP患者纹状体内IBZM SPECT异常，与纹状体萎缩有关。

05 治疗

XDP患者治疗方法包括药物治疗和手术治疗。局灶性肌张力障碍患者可使用抗胆碱能药联合苯二氮卓类药物（氯硝西泮或地西泮）治疗。局灶性肌张力障碍尤其是颈部肌张力障碍患者，肉毒毒素注射治疗可能有效。但是，对于伴有吞咽困难的患者，颈部注射肉毒毒素可能会加重吞咽困难。全身性肌张力障碍患者对传统的肌张力障碍治疗方案无效，可能对唑吡坦或丁苯那嗪有效。唑吡坦是非苯二氮卓类镇静催眠药，可选择性激动CNS中GABAα受体，尤其是苍白球内侧和黑质网状部，增强GABA的作用，从而改善肌张力障碍。在初始治疗的数周，唑吡坦药效可持续6-8h，以后疗效逐渐减退，缩短到2-3h。丁苯那嗪是一种选择性囊泡单胺转运蛋白2抑制剂，可减少大脑神经末梢突触前多巴胺等单胺类物质的储存和释放。左旋多巴可以减轻部分患者帕金森综合征症状，但不能改善肌张力障碍症状，偶尔可能会加重肌张力障碍。双侧内侧苍白球脑深部刺激术对XDP患者有效，研究发现手术对肌张力障碍效果比帕金森综合征更好。帕金森综合征症状显著的XDP患者预后更好，且对左旋多巴反应性好，不会出现左旋多巴诱发的运动障碍。

综上所述，XDP是X连锁遗传的帕金森综合征，由TAF1基因突变引起，该病多累及男性，临床表现为肌张力障碍和帕金森综合征，临床上可以使用XDP-MDSP量表对XDP患者进行综合的评估，头颅MRI主要表现为纹状体萎缩，目前治疗采用对症治疗，未来研究致力于发展基于RNA剪接或DNA重复扩张的靶向基因治疗手段。

文章来源于：神经病学俱乐部