病例病例讨论：老年糖尿病患者使用大剂量胰岛素、血糖仍控制不佳？原因究竟在哪里？

老年 2 型糖尿病（T2DM）患者在进行胰岛素强化或基础胰岛素治疗时，控制饮食及运动规律，胰岛素强化剂量也增至 0.9 U/kg/d，或基础胰岛素剂量已超过 0.5 U/kg/d，血糖却仍难达标，该怎么办？还要继续加量胰岛素吗？

其实，这是胰岛素抵抗（IR）惹的祸。老年人普遍存在 IR，在老年 T2DM 患者的诊疗过程中需要重视这种情况^[1]。IR 不仅增加血糖控制的难度，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生也密切相关，还会促进糖尿病微血管并发症及肿瘤的发生^[1]，危害严重。

那么，对于此类老年 T2DM 患者，具体如何进行干预呢？此次沈阳市第七人民医院贾鹏教授和北京电力医院郝敏教授分享的典型病例的诊治过程，以及来自山东大学第二医院陈诗鸿教授的精彩点评，一定会带来深刻的启示。

病例一：沈阳市第七人民医院 贾鹏教授

患者，男，63 岁。此次因「发现血糖升高 12 年，乏力伴手脚麻木 6 个月」就诊。

就诊前降糖方案：德谷胰岛素 30 U，每日 1 次注射，联合门冬胰岛素三餐前各 16 U 皮下注射；口服二甲双胍和阿卡波糖。用药不规律，血糖逐渐升高。

病例分析：

● 胰岛素剂量大，血糖控制差：患者体重 85 kg，胰岛素剂量为 78 U/d，即每天每公斤体重高达约 0.9 U，糖化血红蛋白（HbA_1c）11.1%，空腹血糖（FBG）13 mmol/L；餐后 2 h 血糖（2h-PBG）19 mmol/L。

● 老年患者，合并肥胖及 IR：身高 175 cm，体重 85 kg，体质指数（BMI）27.8 kg/m²，腰围 102 cm，提示中心性肥胖；空腹血清胰岛素 26 μU/mL（5～20 μU/mL）显示高胰岛素血症，提示 IR。

●合并并发症或合并症：尿微量白蛋白/尿肌酐 32.8 mg/g，提示糖尿病肾病可能；血脂谱示甘油三酯（TG）3.66 mmol/L（0～1.70 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.89 mmol/L（1.29～1.55 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.1 mmol/L（0～3.37 mmol/L）提示血脂异常；既往高血压病史 2 年。

住院期间及出院后降糖方案调整：

在生活方式干预的基础上，给予德谷胰岛素 30 U，每日 1 次，皮下注射，门冬胰岛素 16 U 三餐前皮下注射；联合口服二甲双胍 500 mg/次，每日 2 次，阿卡波糖 50 mg/次，三餐时第一口饭嚼服，同时加用西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次。

治疗 6 天后，FPG 和 2h-PPG 逐渐下降，德谷胰岛素减量至 20 U，三餐前门冬胰岛素减量至 8 U。治疗第 8 天，考虑患者需减重及进行心血管保护，停用德谷胰岛素及门冬胰岛素，改为德谷胰岛素利拉鲁肽治疗，并停用阿卡波糖（表 1）。

出院维持方案为德谷胰岛素利拉鲁肽 16 U，皮下注射，每日 1 次，二甲双胍 500 mg，每日 2 次，西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次。

表 1 患者住院期间降糖方案调整过程

出院后，患者随访结果（表 2）：

表 2 患者出院后随访结果

诊疗体会：该患者为老年长病程 T2DM 患者，胰岛素剂量大，合并 IR、高胰岛素血症及血脂异常等合并症，在血糖仍不达标的情况下，盲目加量胰岛素可能会加重高胰岛素血症。西格列他钠全面激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），对高血糖、高血脂、代谢综合征均有疗效，能够有效调控血脂，降低 TG 及提高 HDL-C 水平，还具有潜在的肝保护作用。更重要的是，西格列他钠增加胰岛素敏感性，直接改善 IR，减少胰岛素剂量，对于应用大剂量胰岛素、血糖控制不佳的患者也是一种新的治疗选择，同时副作用明显少于噻唑烷二酮类药物，安全性更高。

病例二：北京电力医院 郝敏 教授

患者，女，60 岁。此次因「发现血糖高 11 年」就诊。

就诊前降糖方案：口服二甲双胍片 500 mg，每日 3 次，阿卡波糖 100 mg，每日 3 次，西格列汀 100 mg，每日 1 次，甘精胰岛素 30 U 睡前皮下注射控制血糖，偶测 FBG 约 9～13 mmol/L，PBG 约 10～20 mmol/L。

病例分析：

● 血糖控制差，体型偏瘦：HbA_1c 10.6%；静脉空腹血糖 8.9 mmol/L。身高 157 cm，体重 48 kg，BMI 19.6 kg/m²。

● 胰岛功能尚存，胰岛素剂量大：空腹 C 肽 1.84 ng/mL，空腹血清胰岛素 8.20 μU/mL（5～20 μU/mL），提示胰岛功能尚存; 甘精胰岛素 30 U/d，即每天每公斤体重约 0.65 U，超过推荐的基础胰岛素最大剂量（0.6 U/kg/d）^[2]，提示存在 IR。

合并多个并发症/合并症：双足浅感觉减退提示糖尿病周围神经病变；血脂谱示 TG 1.68 mmol/L，TC 4.52 mmol/L，HDL-C 1.46 mmol/L，LDL-C 3.08 mmol/L，提示血脂异常；尿常规示白细胞（2+），提示泌尿系感染；下肢血管彩超示下肢动脉硬化伴多发斑块，颈部血管彩超示双侧颈动脉球部内-中膜增厚，多发斑块形成；头颅 CT 示左侧基底节区、侧脑室周围小缺血灶。

住院期间及出院后方案调整：

在改善生活方式的基础上，降糖方案为胰岛素泵强化治疗，联合二甲双胍片 500 mg/次，每日 3 次；同时给予阿托伐他汀 20 mg/次，每日 1 次，阿司匹林肠溶片 100 mg/次，每日 1 次；甲钴胺片，0.5 g/次，每日 3 次。

血糖平稳后，降糖方案改为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液 25 R（早16 U，晚 12 U），二甲双胍 500 mg/次，每日 3 次；西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，并酌情调整胰岛素剂量。

出院维持方案为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液 25 R（早 12～14 U，晚 10～12 U），西格列他钠 48 mg/次，每日 1 次，二甲双胍 500 mg/次，每日 3 次。

在患者随诊过程中，其 FBG 维持在 5～7 mmol/L，PBG 控制在 6～9 mmol/L。

诊疗体会：该患者为老年 T2DM 患者，病程较长，体型偏瘦，卫生系统离休干部，总体认知较高，饮食、运动方案问题不大。综合评估患者心血管风险高，可选择心血管获益的降糖药物，如 GLP-1RA 或 SGLT2i。但患者体型偏瘦，不适用 GLP-1RA；尿常规示白细胞 2+，提示泌尿系感染，也不适用 SGLT2i。

患者体型偏瘦，胰岛功能尚存但在多种口服药物联合治疗的基础上，甘精胰岛素用量仍高达 0.65 U/d/kg，血糖控制差，提示患者存在 IR 可能。在胰岛素强化后的序贯治疗中，给予西格列他钠增加胰岛素敏感性，直接改善 IR，因此患者血糖稳定达标。

IR 是 T2DM 发生、发展的重要病理生理机制之一。在疾病早期，胰岛 β 细胞可代偿性分泌多量的胰岛素以维持正常血糖，出现高胰岛素血症。长期持续分泌胰岛素以及 IR 导致的血中游离脂肪酸等水平升高带来的脂毒性，可引起胰岛 β 细胞功能衰竭^[1]。IR 既是 T2DM 的始发因素，又增加了患者发生并发症与合并症的风险，需要在临床诊疗中予以重视并妥当处理^[1]。

本期分享的两个病例均是病程超过 10 年、年龄在 60 岁以上的老年 T2DM 患者。病例 1 胰岛功能检查结果为高胰岛素血症，提示 IR 明显。同时存在中心性肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝等与 IR 相关的代谢异常。经过基础+餐时胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、西格列他钠治疗，血糖控制满意后进行治疗方案优化。将多次胰岛素注射改为基础胰岛素/GLP-1RA 复方制剂注射，并停用阿卡波糖，表明患者的 IR 在其高血糖成因中起主要作用，加强改善胰岛素敏感性的权重达到了治疗效果。病例 2 是一例体型正常但偏瘦的 T2DM 患者，曾应用大剂量基础胰岛素且联合三种口服药物治疗，血糖依然控制不佳，提示依然存在明显的 IR。加用西格列他钠着重改善 IR 后，胰岛素剂量减至约 0.5 U/kg/d，仅联合 2 种口服降糖药物，血糖控制理想。

对于长病程老年 T2DM 患者，通过这两个病例，我们获得的临床启示包括：

降糖过程中，要注意在高剂量胰岛素使用的情况下血糖控制仍不满意时，应该考虑 IR 的存在并干预^[1]，制定个体化的控糖方案，促进血糖控制安全达标；

病程糖尿病患者往往合并更多的心血管疾病（CVD）危险因素，其大血管并发症更为严重，需定期评估风险，制定综合控制目标，及时启用药物治疗。

注重患者的定期随访和长期管理，力争通过减重、良好的血糖管理、控制 CVD 危险因素等手段达到预防和延缓糖尿病慢性并发症发生和发展的目的。

针这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的核心策略。因此，两位医生都采用了以首个中国原创的 PPAR 全激动剂西格列他钠为基础、改善 IR 为主要手段的治疗方案。西格列他钠采用了构象限制策略，适度均衡地激活 PPAR 三个亚型，改善 IR，从而达到疗效及安全性的双平衡。相比传统胰岛素增敏剂而言，西格列他钠增加体重和水钠潴留的不良反应发生率更低^[3]。病例中的患者不仅血糖、血脂等代谢指标得到改善，也未出现不良反应。