阿尔茨海默病的防诊治—从临床实战到临床指南︱郁金泰教授

点击链接学习相关病例：临床实战：3 个病例，教你系统性学习这个病︱郁金泰教授

01 什么是阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（简称AD）是一种隐匿起病的神经变性病变，以逐渐恶化的认知功能障碍和人格精神异常为主要临床特征。相关病理改变：绝大多数在影像学上表现为脑萎缩尤其是海马萎缩，两大核心病理为淀粉样蛋白沉积形成老年斑，Tau神经元纤维缠结（两大核心病理是目前AD诊断的金标准、活体诊断生物学研究的两大方向、AD疾病治疗及药物研究的方向）。

02阿尔茨海默病是如何发现的

阿尔茨海默病的发现起源于对一个病例的观察探索：病人August于51岁发病，5年内死亡，症状表现为认知功能减退，后精神异常，后期大小便失禁，卧床不起，忘记了一切。阿尔茨海默教授(德国神经精神病专家/神经病理学家，1864-1915)于1901-1906年对August进行临床观察，在August去逝后尸检发现大脑萎缩，老年斑，神经元缺失。阿尔茨海默教授认为该病人的病理及临床表现区别于过去已知疾病，因此于1906年报道了一例新的疾病：老年痴呆症。此后为了纪念阿尔茨海默医生把该病命名为阿尔茨海默病。

03 阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型

痴呆的分类

变性病痴呆：

阿尔茨海默病(AD) 50-70% 

Lewy体痴呆(DLB) 5-10%

额颞叶痴呆(FTLD) 5-10%

帕金森痴呆(PDD) 3.6% 

非变性病痴呆：

血管性痴呆 15-20%

正常压力性脑积水

其他继发疾病：感染、肿瘤、中毒和代谢性疾病等(如HIV、梅毒、脑肿瘤、VitB12缺乏、甲状腺疾病)

04 阿尔茨海默病的严峻现状

高患病率：中国现有老年痴呆患者约1507万。

高致死率：2019年中国死亡原因排名第5位死因，致约32万人死亡。

高经济负担：预计到2050年将花费1.8万亿美元。

随着人口平均寿命的增加，老龄化的加剧以上数字呈逐年递增的趋势。

05 阿尔茨海默病是连续的疾病谱系

    随着我们对AD不断的深入研究，我们把AD定义为连续的疾病谱系，即AD是一种隐匿起病逐渐进展的神经退行性疾病，AD的疾病进展过程从临床前阶段即一开始没有临床症状只有病理生理的改变，随着脑萎缩、神经元丢失等病理的严重程度增加继而出现轻度临床症状（没有影响日常工作生活称为轻度认知功能受损临床MCI阶段），临床症进一步加重，影响到日常工作生活称之为痴呆阶段。AD表现为病理性衰老，比正常衰老速度明显增快。

06 阿尔茨海默病的早期症状

阿尔茨海默症国际组织总结了十大AD早期症状包括：1.记忆衰退2. 难以执行熟悉的活动 3.说话辞不达意 4.对时间和地点有点迷失 5.判断力减退 6.未能按时处理事务 认知障碍症 7.把东西放错地方 8.情绪和行为转变 9.理解视觉和空间讯息出现困难 10.变得孤僻。有以上一种或多种并且相关症状逐渐加重，认为DA的可能性比较大。

07 阿尔茨海默病的危险因素

为了早期干预AD，阿尔茨海默病国际组织总结了十二大AD可调控危险因素包括：1.缺乏体力活动 2.吸烟 3.过度饮酒 4.空气污染 5. 头部损伤 6.社会交往过少 7.教育程度低 8 肥胖 9.高血压 10.糖尿病 11.抑郁症 12.听力损伤。当发现以上相关危险因素后进行积极干预可能降低或延缓AD的发病风险。

郁金泰教授团队为了更加精准的调控AD的危险因素，通过对30多万社区人群随访15年，以新发痴呆作为结局，从相关7000多种危险因素当中，寻找出210项可调控危险因素，研究发现62项可调控危险因素和痴呆的发生密切相关，并对62项可调控危险因素绘制图谱如下：

对62项可调控因素进行干预，通过分群归因风险比来计算，可以使47.0%~72.6%的痴呆可以获益。为更精准的预防AD提供了有力的措施。

08 阿尔茨海默病的早期诊断

对于有AD早期征象、危险因素的人群通过进行神经心理量表测评，明确认知功能下降的主客观性及严重程度，对于客观存在认知功能下降的患者，进一步通过血液检查包括叶酸、V812、同型半胱氨、梅毒、HIV、甲状腺功能等进行筛查，通过脑脊液化验 Aβ、Tau、NFL及 MRI/PET检查进一步明确诊断或排除其他疾病。

09 阿尔茨海默病的诊断标准

1984 NINCDS-ADRDA标准

首个国际公认的AD诊断标准，AD诊断：很可能/可能AD，通过尸检诊断为确诊的AD，完全依赖于临床症状，填补了AD诊断的空白，临床操作性好，但不能实现早期、精准诊断。

2007 IWG标准

首次引入了AD的生物学标志物，由临床病理诊断转变为临床生物学诊断，AD诊断：临床前期/痴呆前期/痴呆期，推动了AD早发现、早诊断、早治疗。

2011 NIA-AA工作组研究标准

AD诊断：AD临床前阶段/AD源性轻度认知障碍(MCI)/AD痴呆阶段。

生物标志物分为上游标志物(Aβ聚集的生物标志物)和下游标志物(神经元变性或损伤生物标志物tau)。

2014 IWG-2标准

AD诊断：典型AD/非典型AD/混合型AD

生物标志物分为诊断标志物及进展标志物。

2018 NIA-AA研究框架

AD诊断：基于AD生物学定义的AT(N)框架，完全围绕着根据ATN状态生物标志物定义的疾病而展开诊断更精准地早期锁定所属疾病类型。

2021 IWG标准

AD诊断应结合生物标志物和临床表型

无认知损害但生物标志物阳性患者风险分层：绝对风险/高危/风险不明确人群。

10 阿尔茨海默病的生物标志物

A：Aβ生物标志物：患者是否处于AD的疾病连续谱中。

T：病理性Tau蛋白生物标志物：处于AD连续谱中的患者是否罹患AD。

N： 神经变性或损伤生物标志物：判断AD的进展情况。

影像标志物：通过Aβ PET来识别A的问题； Tau PET识别T的问题；FDG-PET、结构磁共振海马的萎缩识别N的问题。

脑脊液生物标志物：通过 Aβ42、Aβ42/Aβ40识别A的问题， pTau-181/217识别T的问题，tTau,研究阶段：NfL识别N的问题。

影像标志物、脑脊液生物标志物目前可作为诊断AD的有效证据，但由于PET昂贵以及脑脊液检查的有创性很难大范围推广，因此仅管外周血中ATN含量很少，但仍具有重要的临床价值。

血浆生物标志物：研究阶段Aβ42、Aβ42/Aβ40 研究阶段pTau-181 /217研究阶段： tTau, NfL。

11 阿尔茨海默病生物标志物的动态演变

     在临床症状出现之前约20年开始出现相关生物标志物的异常，后续约发病前15年可检测到 Aβ相关指标，进一步出现Tau的相关指标，出现代谢的问题、结构的问题，最后出现认知的问题，因此对于AD疾病的演变过程当中，可以通过相关生物标志物的检测判断疾病处于什么临床阶段，预测疾病的发展变化过程。

12 阿尔茨海默病的预防指南

     AD存在很多可调控风险因素，从这个角度来看，AD是可以预防、可以干预的，AD作为一种重大的慢病，预防大于治疗，但在这之前没有相关循证医学指南。郁金泰教授团队联合国际专家，制定AD循证医学指南，指导AD预防实践。

体重(>65y)不宜太瘦：体重减轻者密切监测认知。（I级推荐，A级证据 ）

认知活动：从事脑力活动（I级推荐，A级证据 ）

糖尿病：避免患糖尿病多糖尿病患者密切监测认知（I级推荐，A级证据 ）

头部外伤：保护头部，避免外伤（I级推荐，A级证据 ）

血压：持健康生活方式，避免患高血压，直立性低血压患者密切监测认知（I级推荐，A级证据 ）

抑郁：保持心理健康 抑郁者密切监测认知（I级推荐，A级证据 ）

精神紧张：放松心情，避免过度紧张（I级推荐，A级证据 ）

教育：早年应尽可能多地接受教育（I级推荐，A级证据 ）

高同型半胱氨酸血症：定期检测，升高时积极治疗（I级推荐，A级证据 ）

保体重(<65y)：控制体重指数在18.5-24.9kg/m （ I级推荐，B级证据 ）

体育锻炼：坚持定期体育锻炼 （ I级推荐，B级证据 ）

吸烟：睡眠不要吸烟，避免接触二手烟（ I级推荐，B级证据 ）

睡眠：良好睡眠；睡眠障碍时及时就医（ I级推荐，B级证据 ）

脑血管病：避免患脑血管病；卒中患者密切监测认知 （ I级推荐，B级证据 ）

衰弱：保持体魄强健；体弱者密切监测认知（ I级推荐，B级证据 ）

心房颤动：维持心血管健康；房颤患者积极治疗（ I级推荐，B级证据 ）

 维生素C：饮食摄入或额外补充维生素C （ I级推荐，B级证据 ）

 Ⅲ级推荐/不推荐

 A级证据 绝经后妇女，不建议使用雌激素替代预防AD（Ⅲ级推荐/不推荐）

B级证据 建议用乙酰胆碱酯酶抑制剂预防（Ⅲ级推荐/不推荐）

13 阿尔茨海默病的药物治疗(一)

AD治疗目前存在误区：AD患者没有有效的治疗手段，因此没有得到规范的治疗。但是如果在诊断明确的情况下科学规范的使用AD的治疗药物（经过大规模临床试验证明有效且药物使用超过20年）绝大多数患者能够从中受益。

目前改善症状的药物：

胆碱酯酶抑制剂 ChEls

多奈哌齐 、卡巴拉汀 、加兰他敏在用量上要科学规范，使患者的依从性、耐受性更好，药物用量均使用小剂量滴定疗法，需要饭后服用或者与饭同服使副作用更小，胆碱酯酶抑制剂对于治疗AD的早、中、晚期均有效。

NMDA受体拮抗剂

美金刚在用量上要科学规范，使患者的依从性、耐受性更好，药物用量使用小剂量滴定疗法，需要饭后服用或者与饭同服使副作用更小，中重度AD效果明确，且与胆碱酯酶抑制剂联合使用治疗中重度AD效果更佳。

胆碱酯酶抑制剂ChEls、NMDA受体拮抗剂属于神经递质类药物可以改善AD的症状但不能延缓AD的发展，并且只能针对AD轻、中、重期使用，对于AD临床前阶段的预防和治疗效果欠佳。

阿尔茨海默病的药物治疗(二)

针对AD临床前阶段、延缓AD的病情进展，通过AD的两大核心病理：1.淀粉样蛋白沉积形成老年斑；2.Tau神经元纤维缠结。两个假说进行药物研发，特别是淀粉样蛋白沉积假说是当前AD药物研发的主要方向，并且在过去两年取得了突破性的进展。以下例举四种进入三期临床试验的AD治疗新药：

Lecanemab 、 Aducanumab 已获FDA批准，明确可以清除脑内淀粉样蛋白沉积，对AD病程的进展有延缓作用。

Donanemab Ⅲ期研究进行中获FDA突破性疗法认定。

Gantenerumab 获FDA突破性疗法认定但研究结果失败。

14 阿尔茨海默病的非药物治疗

除了进行药物治疗，减轻常见于痴呆患者的神经精神症状(抑郁、焦虑等)以及非药物的多领域共同干预同样重要。

1）生活方式干预：健康饮食，适当进行体育锻炼，管理体重、血压 ，戒烟。

2）认知训练。

3）增加社会活动参与度。

4）抑郁、焦虑的心理治疗。

5）音乐疗法、怀旧疗法、园艺疗法、玩偶疗法等。

15 阿尔茨海默病的照料管理

    照料护理尤其对于AD后期的患者非常关键。

MCI人群：建立全面的“记忆档案”； 按时随访；健康教育；了解疾病和自我护理知识。

日常生活照料：轻度痴呆：督促患者自理生活；中度痴呆：协助下进行生活自理；重度痴呆：重点关注并发症。

居住环境：安全性，防走失；避免突然变换；设计时间和定向线索；适当的感官刺激。

认知训练：回忆老照片等锻炼记忆力；训练地点等常识性记忆精神行为症状；鼓励患者交流；进行日常生活技能的训练。

文娱活动：有助于维护个人技能；带来愉悦体验；如身体锻炼、家人聚会；怀旧活动和手工活动。

精神行为症状：专业照料与家庭照料结合；定期评估效果，持续改进；首选非药物的干预；保护患者的安全，隔离危险品。

16 阿尔茨海默病全程综合管理华山模式

    1）没有AD症状的老年人可在医院、社区筛查早期的危险因素、早期指征从而给与早期的预警和预防。

    2）出现AD轻型相关症状后通过认知筛查识别早期症状。

    3）明确认知下降时通过病史、查体、神经心理评估判断是否为AD及病变所处阶段。

    4）如果怀疑是AD当进一步检测生物标记物 Aβ、Tau、PET进一步明确诊断。

5）如果确诊AD早期可以进行清除脑内淀粉样蛋白沉积治疗，如果为非早期AD可以进行胆碱酯酶抑制剂ChEls、NMDA受体拮抗剂改善症状，提高日常生活能力。

6）疾病后期需要家庭、康养中心综合管理治疗。