研究结论很大胆：治疗婴儿麻醉后低血压的麻黄碱使用剂量可以是成人十倍！

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想问问各位麻醉同道们，给小baby做麻醉的第一印象是什么？我想大多数人应该是印象深刻的：器材都用最小的、药物和液体的量要一点点的给，严密监测术中生命体征。

然而，小心谨慎就做对了吗？事实是严格按照说明书或者指南推荐给药往往解决不了问题。如纠正婴儿『麻醉后低血压』。

且不说既往专家建议和综述指南对麻黄碱能不能用于小婴儿的观点是有争议的（麻黄碱儿科麻醉和重症监护的监管批准中USA2022：安全性和有效性不明确；UK2022：≥12岁使用）。

即便按照说明书成人参考剂量0.1mg/kg的标准给小婴儿用药，也往往得不到满意的升压效果，只能是靠医师经验给药来解决问题。

可能是因为婴儿身体各项机能发育并不成熟，各种药物的临床试验往往只针对成人，因儿童各个年龄段的差别跨度大，研究成本高，生产方在得到足够利益后就失去了研究未成年群体数据的动力。

但是临床医生又急需解决这些问题，这种矛盾的存在逐渐引起了医学权威机构的重视。早在2014年，欧盟开始在成员国实施第536/2014号法规，提出了“low-intervention clinical trials ”的概念。

具体说就是可以对特殊群体进行超说明书的较低剂量药物干预试验，较低剂量药物的副作用可能是很低的，反正在临床中遇到麻烦时也不得不冒着风险去违背说明书使用，以此来促进研究者发起更多的试验，让更多的数据指导超说明书药物的临床实践。

回到今天的主题，麻黄碱在治疗婴儿麻醉后低血压的最佳剂量大约是成人参考剂量的十倍，得出这一结论的是Szostek 团队2022年发表在BJA杂志的一个多临床中心，前瞻性，随机对照，开放标签的剂量递增试验。

研究方法

选取新生儿或6个月以下的婴儿为研究对象，行择期七氟醚诱导维持的全麻插管手术。若麻醉诱导后平均动脉血压（MAP）降低，补充生理盐水（10ml/kg）后MAP仍然低于基础值（麻醉前）的20%，则可随机化入组试验。

研究干预措施是麻醉后发生低血压时单次静脉注射麻黄碱（稀释为0.5mg/kg），试验剂量分别为:0.6、0.8、1、1.2和1.4 mg/kg；参照剂量(对照组)为0.1 mg/kg(说明书成人参考剂量)。

随机化分为每20人为一队列的6个剂量递增队列，每个队列中有10名受试者被分配到一个新的剂量，从第1队列到第6队列的剂量逐渐增加（0.6、0.8、1、1.2和1.4 mg/kg），另外10名受试者被分配到先前队列中已经试验过的剂量。具体情况如下表1。

表1 每个队列的患者分布情况

研究结果

主要结局为麻黄碱给药后MAP变化。治疗成功的定义是单次麻黄碱给药后10分钟内MAP恢复至初始MAP(麻醉诱导前)的80%以上。

结果发现，各剂量组之间MAP恢复成功率有显著差异（P=0.045）（如图1）。1.2mg/kg组纠正低血压的成功率为65.5% (95% CI, 35.6-86.4%)，而对照组0.1mg/kg的成功率只有9.9% (95% CI, 2.7-30.2%; OR=17.0; 95% CI,2.7-144.7)。

图1 全麻后给婴儿注射不同剂量麻黄碱后血压恢复成功率（n=119），虚线表示1.2mg/kg组血压恢复成功率为65%。

如果把剂量当作一个连续变量，做一个模型预测（如图2），则1.6mg/kg麻黄碱给药会获得最大的升压效果，但95%CI范围也会更大。

图2 队列效应的剂量模型结果，虚线表示65%的成功率。

亚组分析对比＜3个月和＞3个月的婴儿对麻黄碱的反应无差异，但这说明不了什么，还是需要更多的不同年龄层的样本来阐明年龄是否是影响疗效的因素。另外此试验中没有发生与干预有关的不良事件。

  讨论

基于安全性和有效性，最终结论为1.2mg/kg是单次麻黄碱给药的最佳剂量，这大约是成人剂量的十倍。

新生儿和婴儿经历器官功能的快速生长发育期，身体依赖年龄的变化改变了药物可能分布的生理区间。因此成人和婴儿的药效学和药代动力学都不同。这些差异也是心肌结构、肾上腺素能受体功能和心脏神经支配发育变化的结果。

这个试验结果很振奋，但是仔细想想，Szostek 团队将低血压定义为血压降低大于麻醉诱导前测量的基线的20%。触发干预的平均MAP为42mmHg，几乎所有患者(122/134=91%)满足开始低血压治疗的标准。这个比例也太高了吧，实际临床工作中不可能有这么多的患者会接受麻黄碱治疗。

2017版新生儿麻醉指南认为，小儿低血压定义为新生儿收缩压＜60mmHg；婴儿＜70mmHg；1～10岁＜（70＋年龄×2）mmHg；大于10岁＜90mmHg。但是实际上新生儿是否需要维持收缩压高于60mmHg的血压水平，仍存在争议。

事实上，这篇文章强调了麻醉医师在日常工作中遇到的两个困难问题，首先超说明书使用药物的现象在临床中很普遍，即使有一些用药指南或共识，大家依然在靠自己的个人经验处理；另外就是在麻醉期间何时干预儿童低血压方面缺乏循证指导依据。

新生儿心血管系统的发育不全、代偿能力差，主要靠增加心率来满足心排出量的要求。麻醉药物对循环系统存在不同程度的抑制作用，而血压下降往往不会引起心率增快，这是由新生儿的压力感受器反映较为迟钝所致。麻醉药物过量与药物不足之间的范围很窄，易出现低血压、心动过缓。

围术期低血压的治疗旨在预防低灌注引起的器官损害。在成人中低MAP与急性肾损伤、心肌损伤和中风有关。而在接受非心脏手术的新生儿和婴儿中，大脑是最脆弱的器官，围手术期低血压、低碳酸血症、低血糖、高热、高氧被认为是围术期脑病的促成因素。

积极治疗围术期低血压的策略是基于单个病例系列中发生了中重度的术后脑功能障碍，而不是来自大型研究的临床证据。很可能每个大型医院都有一个术后严重脑损伤的病例，而目前缺乏对局部器官微循环的监测手段，这些不良事件导致麻醉医师对感知到的低血压采取更积极的治疗。

然而，术后脑损伤的原因可能是低血压致灌注不足，也可能是缺氧和失血等。

然而过度使用血管活性药物和液体治疗可导致液体过载引起肺水肿或严重高血压导致脑出血。以动脉压降低超过基线值的20%来定义低血压有局限性，Szostek 及其同事在研究中使用麻黄碱的方案比通常的临床实践更大胆。因此，本研究中的剂量建议并不能直接适用于常规临床实践。

这个观点需要进一步的研究来证实，我们麻醉医生面对这个结论，一个谨慎保守的解释是，有时可能需要高达1.2 mg/kg麻黄碱剂量来恢复麻醉诱导后的动脉压下降，而小剂量的麻黄碱滴定也能达到理想的MAP水平。

另外迫切需要更多的研究来确定不同年龄段儿童围手术期的参考血压范围，以此来指导临床何时以及如何应对小儿麻醉后低血压。同时，需要开发新的监测技术来检测围手术期器官灌注不足。

参考文献

[1] Szostek AS, Saunier C, Elsensohn MH, Boucher P, Merquiol F, Gerst A, Portefaix A, Chassard D, De Queiroz Siqueira M. Effective dose of ephedrine for treatment of hypotension after induction of general anaesthesia in neonates and infants less than 6 months of age: a multicentre randomised, controlled, open label, dose escalation trial. Br J Anaesth. 2023 Jan 12:S0007-0912(22)00693-6.

[2] de Graaff JC, Frykholm P. Ephedrine to treat intraoperative hypotension in infants: what is the target? Br J Anaesth. 2023 Mar 9:S0007-0912(23)00065-X.