糖尿病治疗之口服降糖药
口服降糖药主要有促胰岛素分泌剂（磺脲类和格列奈类）、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)。
1.促胰岛素分泌剂
1)磺脲类( sulfonylureas ,SUs) :SUs的主要作用为刺激β细胞分泌胰岛素,其作用于β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道(KAT),促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高,刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放,使血糖下降。其促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度。SUs降血糖作用的前提是机体尚保存一定数量有功能的β细胞。磺脲类药物可以使HbA1c降低1% ~2%。常用磺脲类药物主要特点见表7-22-4。
适应证:SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖病人、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。随着疾病进展,SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM 晚期β细胞功能衰竭时,SUs不再有效,而须采用外源性胰岛素替代治疗。
禁忌证或不适应证:T1DM,有严重并发症或β细胞功能很差的T2DM,儿童糖尿病,孕妇、哺乳期妇女,大手术围术期,全胰腺切除术后,对SUs过敏或有严重不良反应者等。
不良反应:①低血糖反应:最常见而重要,常发生于老年病人(60岁以上)、肝肾功能不全或营养不良者,药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则或减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。②体重增加。③皮肤过敏反应:皮疹、皮肤瘙痒等。④消化系统:上腹不适、食欲减退等,偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。⑤心血管系统:某些SUs可减弱心肌缺血的预处理能力,可能会对心血管系统带来不利影响,但目前尚无资料证实会增加T2DM 病人心血管疾病的发病率和病死率。
临床应用:各种SUs虽存在作用强度的差别,但相同片数的各种SUs临床效能大致相似,各种SUs最大剂量时降糖作用也大致一样。建议从小剂量开始,早餐前半小时一次服用,根据血糖逐渐增加剂量,剂量较大时改为早、晚餐前两次服药,直到血糖达到良好控制。格列吡嗪控释药片和格列齐特的缓释药片,每天服药一次。一般来说,格列本脲作用强、价廉,但容易引起低血糖,老年人及肝、肾、心、脑功能不好者慎用;格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用较温和,较适用于老年人;轻度肾功能减退时几种药物均仍可使用,中度肾功能减退时宜使用格列喹酮,重度肾功能减退时格列喹酮也不宜使用。应强调不宜同时使用2种SUs,也不宜与其他促胰岛素分泌剂(如格列奈类)合用。
2)格列奈类:非磺脲类促胰岛素分泌剂。此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的KATP,但结合位点与SUs不同,是一类快速作用的促胰岛素分泌剂,主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖,具有吸收快,起效快和作用时间短的特点,主要用于控制餐后高血糖,也有一定降低空腹血糖作用。于餐前或进餐时口服。可降低HbA1c 0.3%~1.5%。
适应证:同SUs,较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年病人。禁忌证或不适应证:与 SUs 相同。
不良反应:常见是低血糖和体重增加,但低血糖的风险和程度较SUs轻。
临床应用:①瑞格列奈(repaglinide)（诺和力）:为苯甲酸衍生物,常用剂量为每次0.5~4mg,每天3次。②那格列奈( nateglinide)（唐力）:为D-苯丙氨酸衍生物,常用剂量为每次60 ~ 120mg,每天3次。③米格列奈( mitiglinidecalcium),常用剂量为每次10 ~20mg,每天3次。
2.双胍类( biguanides):目前广泛应用的是二甲双胍。二甲双胍是T2DM病人控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。
二甲双胍通过激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。主要药理作用是通过抑制肝葡萄糖输出,改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖;并可改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、使动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等,可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。二甲双胍可以使HbA1c下降1 %~2% ,但不增加体重。
适应证:①作为T2DM治疗一线用药,可单用或联合其他药物。②T1DM:与胰岛素联合应用可能减少胰岛素用量和血糖波动。
禁忌证或不适应证:①肾功能不全(肾小球滤过率<45ml/min)、肝功能不全、缺氧及高热病人禁忌,慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用;②T1DM不宜单独使用本药;③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等;④对药物过敏或有严重不良反应者;⑤酗酒者。
不良反应:①消化道反应:主要副作用,通过进餐时服药,从小剂量开始、逐渐增加剂量,可减少消化道不良反应;②皮肤过敏反应;③乳酸性酸中每:为最严重的副作用，但罕见，但也要严格按照推荐用药在;④单独用药极少引起低血糖,但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖危险;⑤长期使用可能导致维生素B12缺乏,应定期监测维生素B12水平,必要时补充。
临床应用:高龄不是使用二甲双胍的禁忌。GFR在45 ~ 60ml/ min应减量;<45ml/min禁禁忌使用。行静脉注射碘造影剂检查术,GFR>60ml/min者检查时停用二甲双胍即可;CFR在45 ~60ml/min,在注射碘化造影剂48小时前必须停服二甲双胍;所有病人在检查完成48小时后复查肾功能无恶化时可恢复服用。二甲双狐500 ~ 1500mg/d,分2~3次口服,最大剂量一般不超过2g/d。
3.噻唑烷二酮类( thiazolidinediones , TZDs,格列酮类):主要通过激活过氧化物酶体增殖
物激活受体γ(PPARγ)起作用,增加靶组组织对胰岛素的敏感性而降低血糖。TZDs促进脂肪重新分布，使脂肪组织从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性有关。
TZDs可以使HbA1c下降1.0% ~1.5%。
适应证:可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM ,尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。
禁忌证或不适应证:不宜用于T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。有心力衰竭[纽约心脏学会(NYHA)功能分级Ⅱ级以上]活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史应禁用。现有或既往有膀胱癌病史的病人或存在不明原因肉眼血尿的病人禁用吡格列酮。
不良反应:单独使用时不导致低血糖,但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。体重增加和水肿是TZDs的常见副作用,在与胰岛素合用时更加明显。TZDs还与骨折和心力衰竭风险增加相关。
临床应用:①罗格列酮( rosiglitazone ) ; 4 ~8mg/d,每日1次或分2次口服;②吡格列酮( pioglita-zone ) :15 ~30mg/d,每日1次口服。
4.α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI):食物中淀粉﹑糊精和双糖(如蔗糖)的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶,AGI抑制这一类酶从而延迟碳水化合物吸收,降低餐后高血糖。AGI可使HbAlc降低0.5% ~0.8% ,不增加体重。
适应证:适用于以碳水化合物为主要食物成分,或空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明显升高者。可单独用药或与其他降糖药物合用。T1DM病人在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。
禁忌证或不适应证:肠道吸收甚微,通常无全身毒性反应,但肝、肾功能不全者仍应慎用。不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。T1DM病人不宜单独使用。
不良反应:常见为胃肠道反应,如腹胀、排气增多或腹泻。从小剂量开始,逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单用本药不引起低血糖,但如与SUs或胰岛素合用,仍可发生低血糖,且一旦发生应直接给予葡萄糖口服或静脉注射,进食双糖或淀粉类食物无效。
临床应用:①阿卡波糖( acarbose):主要抑制α-淀粉酶,每次50 ~ 100mg,每日3次;②伏格列波糖( voglibose):主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶,每次0.2mg,每日3次;③米格列醇( miglitol):每次50-100mg,每日3次。AGI应在进食第一口食物后立即服用。
5.DPP-Ⅳ抑制剂:现已开发出两类基于肠促胰素的降糖药物应用于临床。包括DPP-Ⅳ抑制剂 (口服)和GLP-1受体激动剂 (注射制剂)。
该类药物通过抑制DPP-Ⅳ活性而减少GLP-1的失活,提高内源性GLP-1水平。可降低HbA1c0.5%~1.0%。单独使用不增加低血糖发生的风险,也不增加体重。
适应证:单药使用,或与其他口服降糖药物或胰岛素联合应用治疗T2DM。
禁忌证或不适应证:孕妇、儿童和对 DPP-Ⅳ抑制剂有超敏反应的病人,T1DM或DKA病人的治疗。
不良反应:总体不良反应发生率低。可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染,胰腺炎、关节痛等不良反应,多可耐受。DPP-Ⅳ抑制剂整体心血管安全性良好,阿格列汀和沙格列汀不增加心血管事件风险,但可能增加心力衰竭住院风险,尤其是已经存在心脏或肾脏疾病的病人。
临床应用:目前在国内上市的有5种 DPP-Ⅳ抑制剂,包括沙格列汀( saxagliptin)5mg,每日1次;西格列汀( sitagliptin )100mg ,每日1次;维格列汀( vildagliptin )50mg,每日1~2次;利格列汀( linagliptin)5mg,每日1次;阿格列汀( alogliptin )25mg ,每日1次。肾功能不全的病人在使用时,除了利格列汀,应注意根据eGFR调整药物剂量。
6.钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂:通过抑制近段肾小管管腔侧细胞膜上的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)的作用而抑制葡萄糖重吸收,降低肾糖阈、促进尿葡萄糖排泄,从而达到降低血糖的作用。
SGLT-2抑制剂降低HbA1c 0.5% ~1.0% ,还具有减轻体重和降低血压作用。另外,SGLT-2抑制剂可降低尿酸水平,减少尿蛋白排泄,降低TG,同时升高HDL-C和 LDL-C。临床研究发现,SGLT-2抑制剂恩格列净可降低合并心血管疾病的T2DM病人的全因死亡率和心血管死亡率;坎格列净降低心血管复合终点,心衰住院风险和肾脏复合结局风险。SGLT-2抑制剂单用不增加低血糖风险,联合胰岛素或磺脲类药物时,可增加低血糖发生风险。
适应证:单独使用,或与其他口服降糖药物及胰岛素联合使用治疗T2DM 。禁忌证或不适应证:T1DM。T2DM GFR<45ml/min者。
不良反应:总体不良反应发生率低。可能出现生殖泌尿道感染,多数轻到中度,抗感染治疗有效。部分可能增加截肢风险和骨折风险。SGLT-2抑制剂可能会引起酮症酸中毒,在使用期间应密切监测;明确诊断为DKA者应立即停用,并按DKA治疗原则处理。
临床应用:主要有达格列净(dapagliflozin )5 ~ 10mg,每日1次;坎格列净( canagliflozin)100 ~300mg ,每日1次;恩格列净( empaglflozin)10 ~25mg,每日1次。从小剂量开始,根据血糖控制需求和是否耐受可调整至最大剂量。达格列净和恩格列净餐前或餐后服用均可,坎格列净需要在第一次正餐前口服。
