【儿科每日一文】专家笔谈丨研究进展——分泌型IgA与黏膜免疫发育
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心过敏/免疫科 陈同辛
从受孕至生命第2年的1000天被称作“生命早期1000天”，此时期是婴幼儿早期营养和发育的重要窗口，人体的免疫系统也在此期间逐渐成熟，而黏膜免疫系统是其中的重要部分，其由黏液层、上皮细胞、黏膜固有层淋巴组织和免疫分子组成，因此也被称为黏膜相关淋巴组织[1-2]。IgA是黏膜免疫系统最主要的抗体同种型，其广泛存在于胃肠道、呼吸道、阴道、眼泪、唾液和母乳中。分泌型IgA由2个单体IgA、分泌组分和J链组成，是黏膜IgA的主要效应形式[3]。
分泌型IgA作为母体初乳中主要的免疫球蛋白，参与肠道微生物的个体化定殖过程[4]。在生命早期1000天，分泌型IgA整合了母亲和新生儿的黏膜免疫并给予早期婴幼儿极大的保护作用[5]。这提示了分泌型IgA与生命早期黏膜免疫发育的紧密联系。分泌型IgA在保持黏膜表面共生微生物和病原体的平衡方面发挥重要作用[6]。研究表明，在暴露于细菌之前，新生儿往往缺乏分泌IgA的B细胞，这表明共生微生物也能够诱导分泌型IgA的分泌[7-8]。分泌型IgA与肠道共生微生物在黏膜免疫发育过程中相辅相成。本文将讨论黏膜免疫中分泌型IgA的产生机制及其对黏膜免疫发育的意义。
一、分泌型IgA的诱导
黏膜免疫系统主要分为诱导部位和效应部位[9]。肠相关淋巴组织是经典的分泌型IgA诱导位点，包括派尔集合淋巴结、孤立淋巴滤泡和肠系膜淋巴结等。人体至少80%的浆细胞存在于肠相关淋巴组织中，并且90%的分泌型IgA由此产生[10]。据估计，一个成人每天释放约3g的分泌型IgA至肠腔[11]。Craig等[12]报道派尔集合淋巴结为IgA+浆细胞的主要前体来源。
1.树突状细胞的抗原提呈
派尔集合淋巴结由一种单层上皮细胞-滤泡相关上皮细胞覆盖，其中包含一种被称为微褶细胞的特殊细胞。在滤泡相关上皮细胞的下方，上皮下圆顶覆盖B细胞滤泡，而树突状细胞存在于上皮下圆顶中[13]。黏膜表面的抗原可被下层树突状细胞通过延伸其树突捕获或者微褶细胞的转胞吞作用捕获[14-15]。证据表明，滤泡相关上皮细胞和小肠杯状细胞也都参与抗原摄取[16-17]。
一旦抗原被树突状细胞捕获并进行抗原呈递，T细胞和B细胞就会被激活进而介导IgA的类别转换重组[18]。在免疫球蛋白重链C区的C基因和下游C基因前端有长重复的S(switch)区域。活化诱导胞苷脱氨酶通过脱氨基作用将S区域中的胞嘧啶转换成尿嘧啶，启动类别转换重组。这些尿嘧啶损伤后，由2个DNA修复因子去除，导致DNA上游S区和下游S区之间的双链断裂和重组[19]。
2.T细胞依赖机制和非T细胞依赖机制
就T细胞在类别转换重组过程中参与而言，IgA的类别转换重组分为T细胞依赖机制和非T细胞依赖机制。前者要求B细胞表面的CD40分子和T细胞表面的CD40配体相互作用，介导具有高亲和性的抗原特异性IgA产生，发挥中和病原体的功能[20]。滤泡辅助T细胞、Foxp3+ Treg细胞和Th17细胞通过释放各种细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IL-17A和IL-21）至肠道中，进一步介导IgA的类别转换重组过程[21]。
然而，证据表明人类和小鼠的CD40分子缺失仍然能够保留IgA的产生[21-22]。这意味着IgA的类别转换重组可以通过非T细胞依赖机制产生，通过固有免疫细胞，诸如固有淋巴样细胞和浆细胞样树突细胞产生共生反应性IgA[2,20,24]。肿瘤坏死因子家族的2个成员——细胞激活因子和增殖诱导配体，也负责刺激IgG或IgA的类别转换重组过程[25]。
3.分泌型IgA效应位点
野生型小鼠IgA基因序列存在大量的体细胞超突变，揭示了生发中心在派尔集合淋巴结起源[26]。由于食物抗原和肠道中微生物群的存在，派尔集合淋巴结中的生发中心不断发生。并且，在再循环过程中，B细胞可重复进入预先形成的生发中心，这有助于B细胞亲和力成熟以及长寿浆细胞和记忆B细胞的形成[27]。终末分化成浆母细胞和浆细胞后，IgA+ B细胞迁移到血流中，并且优先归巢至黏膜诱导位点和其他分泌效应位点[9]。肺的树突状细胞也可以诱导IgA的类别转换重组和产生保护性胃肠免疫应答[28]。哺乳期乳腺也是至关重要的分泌型IgA效应部位，从母体肠道和呼吸道的抗原刺激可能导致分泌型IgA对肠道和呼吸道病原体的特异性免疫[29]。由此提示了来自母体的分泌型IgA是如何参与到婴幼儿早期免疫系统中的。
二、分泌型IgA与肠道共生微生物
作为各种外分泌体中发现的最主要的抗体类别，分泌型IgA具有其他抗体类型所不具有的独特结构和功能特征。黏膜免疫系统的一种标志性特征是微生物定植[30]。研究证实，非T细胞依赖和T细胞依赖的免疫应答机制共同参与了不同的共生菌的分泌型IgA涂层的形成[31]。
已知选择性IgA缺乏症患者往往无临床症状或表现为轻度感染[32]。研究表明，分泌IgM和系统性IgG均可替代分泌型IgA的部分功能，建立人体的第二道防线[33-34]。分泌型IgA是免疫系统的冗余部分吗？强调分泌型IgA对共生微生物的影响可以解释分泌型IgA存在的意义。微生物的变化是选择性IgA缺乏症患者的主要特征，而与正常小鼠相比，pIgR缺陷的小鼠抑制不同的微生物群[33,35]。
如前所述，T细胞依赖和非T细胞依赖机制帮助产生不同亲和力的分泌型IgA。低亲和力抗体对不同的共生微生物具有特异性，诱导宿主微生物共生互惠，而高亲和力抗体则防御病原体[20]。此外，T细胞依赖和非T细胞依赖机制介导分泌型IgA形成不同的细菌涂层[31]，微生物群不同成员之间存在不同的分泌型IgA涂层[36]，导致上皮细胞和树突状细胞对细菌的不同程度的识别[37]。在新生儿中，母体的IgA是分泌型IgA的唯一来源。有证据表明，如果小鼠在乳汁中未获得分泌型IgA的供给，则表现出显著不同的肠道菌群，而这些差异是持久性的，并且在成年后放大[38]。此外，据报道，母体来源的IgG和IgA可以抑制黏膜辅助性T细胞反应，提示在生命早期，非T细胞依赖机制维持宿主共生微生物的互惠共生[39]。此外，PD-1缺陷小鼠存在分泌型IgA表达失调，也导致微生物群落的变化[40]。因此，我们推测，T细胞依赖和非T细胞依赖机制可能在微生物多样性和共生中起到平衡协同作用。然而，维持体内稳态，记忆B细胞的多样性以及长寿肠道浆细胞确切的调节机制，仍有待明确[41]。
值得注意的是，肠道微生物与IgA之间的关系是双向性的。肠道微生物也调节分泌型IgA的分布。一个典型的例子是，一种共生菌分段丝状细菌可以显著诱导和刺激多种类型的可生成分泌型IgA的肠淋巴组织[42]。此外，Proietti等[43]也证明了微生物能释放ATP以限制分泌型IgA的产生。然而，微生物对于高亲和力和低亲和力的分泌型IgA分布的影响是不确定的。Pabst建议的模型是所有微生物均能诱导高亲和力的抗体，但具有不同的免疫刺激和动力学[20]。
三、总结
黏膜系统是免疫防御的第一道防线，而分泌型IgA是黏膜免疫系统的第一道防线。本文描述了分泌型IgA在维持黏膜免疫稳态方面显著的双重功能以及分泌型IgA的复杂行动模式。分泌型IgA呈现了对于塑造婴儿黏膜免疫及微生物共生环境的巨大潜力。由于母乳是分泌型IgA的主要来源，也是新生儿免疫的重要组分，其为临床应用提供了一个潜在的可能[44]。
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