肾脏病学研究新进展助力我国肾脏病临床诊断和治疗水平进一步提高

由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办的“中华医学会肾脏病学分会 2021 年学术年会”，日前以线上线下相结合形式在海口举行，年会邀请数百位国内外在肾脏病学领域耕耘的专家学者，通过大会报告、专题报告、临床病例讨论等 200 多场学术活动展开交流，分享了最新科研成果和临床实践进展，内容涵盖肾脏病学临床诊治与基础研究的各个领域。年会为从事肾脏病学临床和科研的医务工作者及专职科研人员，提供一个了解肾脏病学研究新动态和新进展，改进肾脏病学服务质量和水平的平台，将进一步助力提高我国肾脏病临床诊断和治疗水平。

风险预测是亟待研究的重要问题

中国科学院院士、南方医科大学南方医院国家肾脏病临床医学研究中心侯凡凡教授在题为“慢性肾脏病的风险预测”的主题报告中介绍说，慢性肾脏病（CKD）是重要的公共健康问题，我国 CKD 患病人群已超过 1.2 亿人，近 10 年来因 CKD 所致死亡的增长速度在所有非传染性慢性疾病中位居第一位。CKD早诊率低、早期症状隐匿，70% 的患者首诊时就已进入晚期而错失了最佳治疗时机。早期甄别 CKD 发生发展高危人群，依据风险分层对高危人群进行针对性防治来改善预后是当前医疗实践的共识。近年来，虽然国际肾脏病学界通过大型队列研究制定了若干 CKD 风险预测模型，但这些模型的建立多数基于欧美人群队列和数据，变量仅限于临床指标。由于中国人群 CKD 的疾病谱与西方国家存在差异，因此这些预测模型在中国人中的预测准确性尚不够理想。

侯凡凡院士介绍，近期其团队开展的“中国肾活检队列”研究共纳入了 5291 例 CKD 患者，其中 90% 为肾小球肾炎。研究人员采用年龄、性别、肾小球滤过率（eGFR）、蛋白尿四变量临床指标模型预测 5 年 CKD 进展风险的准确性为 76%，将肾组织慢性化评分加上临床指标预测，5 年 CKD 进展风险准确性为 83%，其预测能力在各种类型的慢性肾小球疾病中均得到证实，IgA 肾病和非 IgA 肾病相比无显著差异。

侯凡凡院士说，IgA 肾 病是我国最常见的肾小球肾炎，10% ～ 60% 的患者会在 10 ～ 20年间进展至终末期肾病（ESRD），预测 IgA 肾病患者进展风险仍是临床实践面临的重要挑战。团队近年来在 946 例 IgA 肾病患者开展了多中心随访队列研究，评价了在临床指标和肾活检资料（MEST-C）基础上联合生物标志物对 IgA 肾病进展的预测作 用，将 IgA 肾 病 进 展 定 义 为eGFR 降 低 >40%、ESRD、死 亡的联合终点。结果表明，采用肾活检时临床资料的模型预测准确性为 77%，临床模型加牛津分类（MEST-C）的预测准确性为79%，临床资料加 MEST-C 和肾纤维化标志物尿液基质金属蛋白酶 -7（MMP-7）的预测准确性为85%，提示联合生物标志物、临床和病理资料建立的模型具有更准确的预测效能。

侯凡凡院士说，免疫抑制剂治疗可能对部分 IgA 肾病患者有效，但能否预测 IgA 肾病对免疫抑制剂治疗的反应是临床面临的挑战。其团队近期的一项前瞻性队列研究纳入了 621 例经 RAS 阻断剂，治疗 3 个月后蛋白尿仍≥ 1 g/d的 IgA 肾病患者。口服糖皮质激素和 / 或霉酚酸酯（MMF）治疗（中位数 18 个月），治疗有反应定义为12个月内完全缓解（尿蛋白<0.15 g/d、eGFR 稳定），部分缓解定义为尿 蛋 白 降 低 >50% 且 <1 g/d、eGFR 稳定。所有患者的肾活检标本用免疫组化法评价肾组织炎细胞浸润的类型和程度，及其与免疫抑制剂治疗反应之间的关系。结果表明，肾小球中M1 巨 噬 细 胞（CD68 + ）、M2 巨噬 细 胞（CD206 + ）和 T 淋 巴 细胞（CD3 + ）的 浸 润 程 度，与 IgA肾病对免疫抑制剂的反应密切相关。以 M2 巨噬细胞浸润指数预测对免疫抑制剂治疗反应的准确性为 80%，若将 M2+ 细胞、CD68 +细胞浸润指数加上临床和病理参数，预测准确性可提高至 87%。侯凡凡院士表示，上述研究表明风险预测是CKD防治中亟需深入研究的重要问题，针对国人特点建立CKD风险预测体系将是未来的努力方向。

感染和排斥是影响肾移植的重要因素

中华医学会肾脏病学分会主任委员、浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心、浙江大学肾脏病研究所陈江华教授在“肾脏移植实践与进展”的报告中介绍说，肾移植是尿毒症患者目前最为理想的肾脏替代治疗模式，相较于透析治疗肾移植患者的生活质量更佳、生存率更优、年人均医疗费用更低。随着新型免疫抑制剂的应用及外科技术的成熟，肾移植早期急性排异率已不断下降，移植肾存活率及患者存活率随之不断提高。近年来，国内外肾移植数量均逐年增加，截至2021年底，我国共完成肾移植手术19万例次以上。但肾移植的数量增长还远远跟不上新发尿毒症患者人数的增长，其中，供体器官来源短缺仍然是限制移植手术开展的关键。

陈江华教授介绍，从 1977 年开展第 1 例肾移植以来，浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心（简称“中心”）经历了 40 余年肾脏移植实践与研究的发展历程。中心开展了活体供体肾移植、逝者供体肾移植、儿童肾移植、心肾联合、肝肾联合、胰肾联合等各类肾移植手术。截至 2021 年6 月 4 日，中心肾移植总数突破7000 例，是全国首家；同时，肾移植患者及移植肾 20 年生存率分别达到 80.3% 和 54.3%，长期生存率和生存质量达到国际先进水平。为减少患者创伤、加速康复，中心从 2016 年启用达芬奇机器人辅助下活体供肾取肾术，截至2022 年 6 月 30 日，共有 351 例活体供体采用了达芬奇手术。除了活体亲属供肾，自 2015 年以来，公民逝世后器官捐献是我国器官移植供体的唯一合法来源，但随之而来的供体来源感染成为肾移植早期面临的主要临床问题。

陈江华教授说，中心研究人员通过单中心 1002 份肾脏保存液标本的微生物污染流行病学调查发现，肾保液微生物污染和肾移植围手术期感染相关。多因素危险因素分析发现，肾保液多重耐药菌污染是发生供体来源感染的独立危险因素。根据临床经验，研究人员总结了肾移植供体来源感染全流程的处理策略：一、进行供体来源感染的多因素评估；二、在器官获取和移植过程中减少污染，加强供体的血液、肾保液培养监测；三、移植后对受体感染的血液、尿液、引流液等病原菌监测；四、采取有针对性的抗感染策略。通过以上措施的实施，有效控制了围手术期肾移植感染病死率。

陈江华教授指出，排斥仍是影响肾移植长期生存的重要因素，为此中心开展了多项肾移植排斥机制及诊疗的研究探索。在供体来源游离 DNA 在肾移植中作用研究中发现，血浆供体来源游离 DNA 可用于监测抗排斥治疗中的变化，而尿液供体来源游离 DNA 可鉴别 BK 病毒肾病和 T细胞介导排异。另外，根据中心肾移植患者的动态随访分析，发现肾移植术后急性排斥失功的甲基化差异，揭示了 DNA 甲基化在肾移植术后急性排斥免疫反应中的潜在调控机制。中心的回顾性队列研究发现，慢性排斥患者移植肾内淋巴管增生，而淋巴管增生与肾功能及患者预后呈负相关。通过动物实验，研究人员揭示了重建的淋巴管提供移植抗原的输送和淋巴细胞激活的途径，为缓解慢性移植排斥提供了新的治疗策略。

陈江华教授介绍，在慢性排斥反应的纤维化过程探索中，中心课题组在慢性排斥移植肾分子病理研究中发现存在巨噬细胞 -成纤维细胞转分化（MMT）现象，且 MMT 数量增多与移植肾慢性排斥后移植肾功能降低显著相关。在小鼠慢性排斥模型中进一步证实骨髓来源巨噬细胞通过TGFβ-Smad3 途径转分化为成纤维细胞的现象。在小鼠肾脏移植急性排斥 - 慢性排斥动态模型研究中，发现巨噬细胞从促炎 - 炎症 - 慢性化表型演变过程 TLR4受体起到具有重要作用。中心课题组通过 FOXP3 诱导调节性 T细胞，同时携带接触式和分泌型免疫调控分子研制的工程化细胞外囊泡，可有效免疫黏附，实现精准、稳定、持续的同种异体免疫排斥部位药物投递，减缓肾移植排异反应，后续有望应用于临床治疗。

陈江华教授介绍，在国际肾移植研究进展方面，异种移植成为热点话题。2021 年 10 月，美国纽约大学朗格尼医学中心移植外科教授团队完成了一项异种移植的尝试。他们将基因编辑猪的肾脏通过体外血管移植在 1 例受试者的大腿外部，猪肾“工作”了54 h，未发生超急性排斥反应，且患者异常的肌酐指标在移植后恢复至正常水平。虽然这一研究仍属于亚临床试验，但模型已无限接近于体内移植，是一种技术与伦理的全新突破，需要今后更深入研究证实异种器官移植的临床价值。此外，新型抗排异药物如贝拉西普、依库丽单抗、IgG 特异性裂解酶等以及针对排斥治疗新药的不断开发及应用，将为肾移植患者提供更多的获益。

重新认识肾小球滤过屏障及相关疾病

中国工程院院士、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红教授在题为“重新认识肾小球滤过屏障及相关疾病”的报告中介绍说，肾单位是肾脏行使其功能的基本单元，肾小球滤过屏障又是其发挥正常生理作用的重要防线。肾小球滤过屏障由内皮细胞、足细胞及肾小球基底膜（GBM）构成，它们之间相互依从，协同完成肾小球滤过屏障的功能。有鉴于此，对其结构成分损伤导致的疾病成为肾脏病研究的重要领域之一，如足细胞病、GBM相关疾病、Ⅳ型胶原相关疾病等。随着基因组医学的快速发展，对于基因突变检测、基因功能、关键通路及关键细胞亚群的研究越来越深入，尤其是肾小球滤过屏障相关基因的相继发现也在不断深化人们对肾小球滤过屏障功能调控机制及相关疾病的认识。

刘志红院士介绍，Ⅳ型胶原蛋白及 laminin 是 GBM 的重要组分，在肾小球发育过程中由内皮细胞和足细胞分泌，其基因突变将导致蛋白产物无法形成正常三聚体。GBM 网状结构疏松且易于被蛋白水解酶水解，不仅失去支撑作用，还将直接对其毗邻的足细胞、内皮细胞造成影响。足细胞作为Ⅳ型胶原及 laminin 的主要分泌细胞，其功能缺陷将影响 GBM 的正常形成和行使其功能。Alport 综合征（AS）便是上述异常引起的代表性疾病之一。动物模型和临床患者回顾性队列研究及 RCT 研究均证实，血管紧张素转化酶抑制剂 / 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB），能够显著延缓 AS 患者蛋白尿发生并延长肾功能，可将 AS 患者发生ESRD 的时间延长十几年且早期治疗效果更显著。其所在的中心的分析结果表明，XLAS 男性患者对 ACEI/ARB 治疗的反应与基因型明显相关，ACEI/ARB 治疗将非截断突变患者进展为 ESRD 的时间延迟 16 年（从 24 ～ 40 岁），将截断突变患者进展为 ESRD 的时间延迟 3 年（从 20 ～ 23 岁）。基于 ACEI/ARB 显著的肾脏保护作用，国内外相关专家共识均推荐ACEI/ARB 作为 AS 的标准治疗方案。建议 XLAS 男性及 ARAS患者从确诊时即开始 ACEI/ARB治 疗，XLAS 女 性 及 ADAS 患者 在 出 现 微 量 白 蛋 白 尿 时 开始 ACEI/ARB 治疗。此外，通过Nrf2 激 动 剂（bardoxolone）抑 制炎症反应、Anti-miRNA-21 化合物（lademirsen）抗纤维化、内皮素 A 受体抑制剂（atrasentan）及ARB 和内皮素 A 受体双重抑制剂（sparsentan）降低肾小球内压等多通路新药正在临床试验中，CRISPR/Cas9 基因编辑技术、外显子跳跃疗法等潜在基因治疗方案有望将为 AS 患者治疗带来新希望。对以 AS 为代表这类疾病的研究进一步可加深对肾小球滤过屏障的认识，针对目前国内相关基础研究薄弱，在基因检测、临床诊断、疾病治疗和规范管理中存在的问题，可开展有组织的基础和临床研究以提高疾病的诊断和治疗水平。

IgA 肾病新探索

广东省人民医院、中山大学肾脏病研究所余学清教授在题为“IgA肾病的遗传学研究进展及探索”的主题报告中介绍说，IgA肾病（IgAN）是临床最常见的原发性肾小球疾病，占肾活检的 40% ～ 50%，其临床病理表型、治疗反应及预后具有种族和地域差异性，近年来，其研究团队基于中国汉族人群开展了IgAN 的系列遗传发病机制进行研究。研究人员采用全基因组关联分析研究（GWAS）和基因填补，找到了汉族 IgAN 患者群体特有的多个遗传易感位点，并证实相关基因与炎症和先天性免疫密切相关，提示免疫和炎症在 IgAN 发病机制中起了重要作用。通过对多种族GWAS 数 据 进 行 Meta-GWAS 研究，发现了 3 个新的易感位点，并证实汉族人群和欧洲高加索人群具有遗传异质性。

在结构变异研究方面，通过拷贝数变异检测发现 α- 防御素基因低拷贝数与 IgAN 易感性及肾功能受损密切相关，高加索人群中 α- 防御素的拷贝数高于汉族人群，并与患者血清 IgA1尤其是糖基化缺失 IgA 呈显著负相关，提示 α- 防御素可能是预测 IgAN 预后的生物学标志物以及特异性干预靶点。应用表观基因组关联研究发现，IgAN 患者B 细胞多个基因的甲基化参与了IgAN 的肾小管萎缩 / 间质纤维化相关机制，发现 CFB 基因为 IgAN与炎症性肠病的共同易感基因，且 CFB 基因的遗传变异可影响补体激活，进而参与 IgAN 的发病，提示调控“肠 - 肾轴”有助于防治 IgAN 发病和进展。

余学清教授介绍，研究人员基 于“肠 - 肾 轴”在 IgAN 发 病和进展中的重要作用，探讨了多个黏膜部位微生物与 IgAN 的关系，通过微生物组学研究发现，IgAN 患者口腔、咽、肠道、尿液中的微生物组成和功能均发生了变化，通过 16 s 测序分析手段发现，IgAN 患者与健康受试者在多种菌的表达水平上存在丰度差异，IgAN 患者口腔和咽中有两种细菌与血清半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA）的浓度呈正相关，这两种细菌可能参与了 IgAN 的发生发展。为进一步了解 Gd-IgA 在IgAN 发病中的作用，通过声光学活体动态成像，观察到 IgAN 患者Gd-IgA 在肾脏沉积的动态过程，发现 Gd-IgA 在裸鼠肾脏沉积更加强烈，提示 Gd-IgA 有特殊的功能和结构，Gd-IgA 的生成可能是遗传、环境和免疫因素共同作用的结果。随后开展了致病性 Gd-IgA 含量检测、类型分析、特征描述、受体识别条件筛选等研究，在此基础上借助单颗粒冷冻电镜技术解析了 Gd-IgA 与转铁蛋白受体结合复合体的高分辨三维结构，揭示 Gd-IgA 聚集与系膜细胞表面受体沉积过程，从而在分子水平阐释 IgAN 的病理学机制。

余学清教授介绍，随着新一代测序技术的广泛运用，为全面系统了解 IgAN 全基因组水平的遗传变异，包括罕见 / 低频变异和结构变异等，其团队正开展大样本的IgAN 全基因测序研究（WGS），包括 10 000 例 IgAN 和健康对照，目前均已测序完成，正在进行数据分析工作。相关研究工作可望进一步揭示 IgAN 的遗传发病机制，为IgAN 的精准预测和治疗提供科学依据。未来的肾脏病研究将以患者为中心，将病因暴露、结构改变、功能关联与临床结局结合起来，开展多组学研究的进一步探索。

提高对血栓性微血管病认识

郑州大学第一附属医院赵占正教授在题为“血栓性微血管病诊治进展”的报告中介绍说，血栓性微血管病（TMA）是一组少见的急性临床病理综合征，特点为血小板减少、微血管病性溶血性贫血和微循环血栓形成引起广泛器官损伤，肾脏是常被累及的器官之一。TMA 分为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒症综合征（HUS）以及其他原因导致的继发性 TMA。其中 TTP 发病与血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏有关，分为遗传性 TTP（cTTP）和免疫性 TTP（iTTP）。当患者表现典型临床“五联征”：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、发热、肾脏损害、神经系统症状时，诊断TTP 不难。如果血浆 ADAMTS13活性 <10%，则可确诊 TTP，iTTP常检出 ADAMTS13 IgG 抗体。疑似患者推荐使用 PLASMIC 评分系统，积分 6 ～ 7 分诊断 TTP 敏感性为 81.7%、特异性 71.4%。

赵占正教授强调，中高度疑似 TTP 的患者应尽快治疗，不必等待 ADAMTS13 活性及抑制物或 IgA 抗体测定结果。治疗上首选血浆置换，联合使用糖皮质激素、利妥昔单抗、卡帕珠单抗。卡帕珠单抗可阻断 VWF 与血小板结合，防止微血栓形成，在 TTP 发病早期使用获益最大。对治疗无效或复发的 iTTP 可选用其他免疫抑制剂如环孢素 A 等。血浆置换后，如果出现危及生命的出血时可考虑血小板输注。病情稳定后可选用阿司匹林，对减少复发有一定作用。乙酰半胱氨酸可降低 vWF 多聚化程度，有辅助治疗作用。目前，重组人 ADAMTS13正在开展Ⅲ期临床试验，尤其适合 cTTP 的预防性治疗。

赵占正教授介绍，HUS 包括典型 HUS 和非典型 HUS（aHUS）。典型 HUS 是感染产志贺毒素的大肠杆菌（STEC）所致，aHUS 与补体旁路途径异常激活导致内皮细胞损伤有关，符合 HUS“三联征”：血小板减少、微血管性溶血性贫血、肾脏损害，腹泻同时找到 STEC 感染证据，排除 TTP 和继发性 TMA后则可诊断典型 HUS，如无 STEC感染证据则诊断为 aHUS。抗补体因子 H 抗体阳性或补体相关蛋白基因突变可协助诊断 aHUS。

赵占正教授说，典型 HUS 以对症支持治疗为主，抗生素的使用仍存争议。aHUS 应尽快开始血浆置换，联合糖皮质激素和免疫抑制剂。C5 抑制剂依库珠单抗阻止 C5b-9 生成，可用于治疗aHUS；雷夫利珠单抗是一种长效C5 抑制剂可降低给药频率；新一代 C5 抑制剂 Crovalimab 正在进行Ⅲ期临床试验。一般情况下不建议将血小板输注用于 HUS 的治疗，有肾脏替代治疗指征时应联合透析治疗。赵占正教授强调，临床要提高对 TMA 的认识，及时诊断和治疗，可降低患者病死率、CKD 发生率及透析依赖率。