丙泊酚里加依托咪酯，能够『两掺』的不只有豆腐脑！

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已是寒露时节，清晨八点走出医院感受到了一丝丝凉意。又经历一个惊悚的夜班，小麻在交过班后满身疲惫的走出医院大门，径直朝着马路对面的早餐店奔去。

还是跟往常一样，点了一份胡辣汤豆腐脑两掺儿，这是中原大地最受欢迎的早餐之一。胡辣汤味冲辛辣搅人肺腑，豆腐脑温婉如玉似阳春三月，二者相遇，顿时辛辣化为无形，喝上一口，唇齿留香，回味无穷。

甭管昨晚来了几台急诊，干一碗立马神清气爽。一边吃着早餐，另一边思绪开始放飞：两种食物掺杂尚且如此美味，麻醉药物可不可以掺着用呢？

这个问题颇有些矛盾，传统观念一直倾向于药物单用，尽量不混用，但在临床工作中，很多麻醉医生仍会根据经验混合使用，比如大名鼎鼎的『新阿合剂』。

在临床工作中麻醉医生用的最多的药物当属镇静药：丙泊酚和依托咪酯，它们可用于麻醉诱导、麻醉维持以及ICU 危重患者镇静中，在其各自单独应用的过程中，均具有起效时间快、患者苏醒时间快等优势。

但丙泊酚『性情顽劣』，给药过程中通常会带来注射痛，对呼吸及循环的影响也比较明显；而依托咪酯也有一些弊端，在没有预处理的情况下，使用依托咪酯诱导后会出现肌阵挛的现象，干扰插管就不说了，还会带来更高的机体耗氧量，其次可能导致胃内压增高增加患者反流误吸的风险。

为了降低两种药物在单独应用时的不良反应，很多老师都有习惯将丙泊酚和依托咪酯混合在一起使用，希望能够在保证药理效果的同时，减少任意一类药物的用量及不良反应。但是这个镇静药物的两掺真的可行吗？

01

丙泊酚&依托咪酯混合液的稳定性

对于自行配置的混合液来说，最重要的一点就是稳定性会不会发生改变，依托咪酯和丙泊酚最常见的制剂为亲脂性乳剂，而乳剂是热力学不稳定的分散体系，对理化环境（如pH值、温度）的细微变化十分敏感，若发生变化会导致乳剂的不稳定，包括微米级的乳剂液滴聚集、凝结以及水相和油相的绝对分离，性质改变的混合液在临床上输注可能会导致『肺栓塞』的发生。

稳定性的指标可以体现在混合物的外观、渗透压、离心稳定性、粒径及药物含量等指标，一篇发表在《Pharmacology》期刊上的研究揭示了这两种药物混合后的稳定性变化。

研究中首先制备了依托咪酯-丙泊酚 (EP) 混合物：{将5ml丙泊酚（50mL:500mg）和5ml依托咪酯注射用乳剂（10mL:20mg）移入50ml带塞锥形瓶中，并摇匀5分钟}；用相同方式制备依托咪酯-丙泊酚中长链 (EPML) 混合物。

混合液通过多次倒置混合，一式三份，并分别置于4°C、25°C和 37°C下储存24小时，在0、1、3、6、12和24小时评估外观、pH、渗透压、粒径、药物含量和相关物质，在0和24小时进行光学显微镜观察，结果显示如下。

• 外观：混合液白色均匀，无乳霜化、沉淀和相分离，24小时观察期内混合乳液颜色无变化。研究的储存温度对所有样品的外观无影响，未发现视觉上的不相容性。
• PH值：两组混合液的pH值均处于6.0-8.0的可接受标准范围内。
• 渗透压：在所研究的三种温度下，渗透压平均值在24小时内没有显示出显著差异，这表明在所有测试条件下，依托咪酯与丙泊酚混合液物理相容长达24小时。
• 离心稳定性：4000rpm下离心15分钟，混合液在研究时间段内未观察到分离和裂解，表明依托咪酯乳剂与丙泊酚相容。
• 显微镜下观：光学显微镜图像中，混合液油相液滴的大小＜1μm。三种研究温度下，24小时内均未观察到任何混合液中出现聚集或结晶。
• 粒径和分布：在4、25和37°C下混合24小时后，未观察到具有统计学意义的差异。混合液的粒径完全符合可注射乳剂的规格。此外，所有测试样品的多分散指数（PDI）无显著变化。
• 混合液zeta电位：粒子表面电荷的zeta电位绝对值越高，粒子之间的静电排斥力越强，粒子聚集的趋势就越小，表明乳剂越稳定。两种混合液的zeta电位为负，它们的绝对值为30~40mV。结果表明，混合液的zeta电位完全在zeta电位绝对值>25mV的可接受标准内。
• 药物含量测定：一般认为如果混合液中依托咪酯和丙泊酚的浓度在24小时内没有降低到初始值的90%以下，则认为该混合液具有化学相容性。对混合液的化学稳定性的研究表明，无论储存温度如何，24小时内药物浓度都未出现显著下降。



以上这些结果证实了丙泊酚与依托咪酯混合液在室温下的物理和化学相容性以及混合物含药量并未发生明显改变，用于静脉全身麻醉是安全的。

02

混合液在无痛胃肠镜中的应用

随着舒适化医疗的发展，越来越多的患者选择无痛胃肠镜。丙泊酚和依托咪酯都是临床上用于无痛内镜常见的镇静药物，既往研究表明可以混合使用，但丙泊酚-依托咪酯混合液的药效是麻醉医生所关心的问题。

多项研究发现，将两种药物混合使用进行诱导可有效降低机体氧化应激反应，进而降低炎症反应，生命体征更加稳定，同时能降低丙泊酚带来的注射痛、呼吸抑制、低血压等不良反应的发生风险。

03

混合液的配伍比例及给药剂量

目前最常使用的配伍比例是将依托咪酯注射液和丙泊酚注射液预先按照容积1：1（20mg依托咪酯&100mg丙泊酚）进行配置，诱导时剂量控制为0.15~0.2ml/kg，可以带来安全平稳的麻醉效果。也有人将20mg依托咪酯&200mg丙泊酚配置为容积比为1：2的混合液

无论比例如何，混合液较单纯使用丙泊酚时低血压、低血氧发生率明显降低；较单纯使用依托咪酯时恶心呕吐发生率、肌颤发生率明显降低。总体来说提升了无痛胃肠镜过程中的安全性与舒适性。

有研究对比了混合液容积为1：1与1：2时的效果差异。结果显示1：2混合液相对于1：1混合液在胃肠镜检查术中，可以更好地减少肌颤、恶心呕吐等不良反应，有利于提高检查效率、患者安全性，提高患者舒适度。即使发现1∶2组患者低血压、轻重度缺氧的发生率均略高于1∶1组，但是数据并无统计学意义。

另外，对于使用混合液维持麻醉，目前并未有明确的推荐剂量，一般为了降低依托咪酯相关的肾上腺皮质功能抑制和肌阵挛的风险，所以维持阶段目前提倡单独使用丙泊酚来维持麻醉深度，需要进一步研究才能确定混合液进行维持麻醉的有效剂量。

参考文献

[1]刘秀兰, 纪国余, 刘海波,等. 依托咪酯联合丙泊酚在老年患者无痛胃镜检查中应用效果[J]. 中国老年学杂志, 2022, 42(17):4.

[2]杨晓春, 谢咏秋, 赵婉莹, et al. 不同配比依托咪酯-丙泊酚混合液在无痛胃镜中的应用比较[J]. 临床麻醉学杂志, 2018, 34(3):4.

[3]Wang C, Wang S, Wu C, Lei L, Wang DX, Zhang Q. Physical and Chemical Compatibility of Etomidate and Propofol Injectable Emulsions. Pharmacology. 2021;106(11-12):644-657. doi: 10.1159/000519236. Epub 2021 Oct 13. PMID: 34644710.