药政沟通专题：CDE药品注册审评一般性技术问题咨询

在药品研发和审评过程中，往往会遇到一些看似不“大”，但对项目后续开展起决定性作用的问题，比如特定情况下，BE豁免规格选择的问题；也会遇到一些对指导原则关键条款无法达成一致，进而影响决策的情况，比如改良型新药对照制剂是否只能选境内已上市制剂，还是可以选择境内未上市境外已上市制剂。针对这类问题，在多次讨论无果后，往往会以咨询一下CDE作为后续行动方向。这就引出药品注册领域的一个专业名称：一般性技术问题咨询。

一般性技术问题咨询是指申请人和药品审评中心（简称“药审中心”或“CDE”）之间通过药审中心官网（www.cde.org.cn）的“申请人之窗”就一般性技术问题进行交流咨询。交流的问题包括与中心职能相关的技术审评问题及相关管理问题，不包括技术审评过程中重大决策性问题及涉及保密的问题。

虽然一般性技术问题的回复不算及时（一般而言2~3周），但是一条有价值的回复，却是至关重要的。想象一下你在迷途之中遇到一位智者指点迷津的情形，相信就能明白这其中的价值。

本文从政策解读、实操技巧和真实案例三个方面分享一下自己的浅薄见解和有限经验，以期和更多优秀的注册同仁交流学习，有误或不足之处，也请不吝指教，非常感谢。

一、政策解读

现阶段一般性技术问题咨询遵循的政策文件为2018年12月21日CDE发布的《药品注册审评一般性技术问题咨询管理规范》。该规范相对简单，共计四章（总则、工作流程、工作要求及附则），现将整理及解读信息分享如下：

1.1 第一章 总则

本章共计四条，信息整理如下：

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重点关注两点：1）一般性技术问题的范围界定，这也是一般性技术问题咨询区别于沟通交流会的地方。2）相关部门及人员的职责，这一点在工作流程部分会进一步细化。

1.2 第二章 工作流程

本章共计四条，细化下来可分为六步，具体如下：

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咱们申请人需要关注的内容包括以下两点：1）第一步咨询问题申请阶段，务必明确问题类型和分类，以免出现因类别有误，导致需要重新递交，进而影响反馈时效的情况。2）第六步意见反馈阶段，需要注意反馈形式包括“申请人之窗”反馈和电话反馈两种形式，时间差不多时，就要经常去“申请人之窗”上看看，同时保持电话通畅。

1.3 第三章 工作要求

本章共计四条，对共性问题的处理、常规问题中各负责人、项目管理人及问题反馈时限提出相应的要求，信息整理如下：

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其中咱们需要关注的内容包括以下两条：

1）共性问题：宝藏！要相信你所遇到的问题，很多人也都遇到过并已经解决了，所以无需担心，关键是你能找到。寻宝路径如下：

2）问题反馈时限：相信申请人提完问题后便急迫的想早点知道答案。本管理规范对于问题反馈的时限进行了要求：一般情况下，15个工作日。这只是一个规定的时间，实际还有一些时间需要关注：基于2018.8.6 CDE发布的《关于进一步做好一般性技术问题沟通的通知》可知：技术问题保持15个工作日，非技术问题缩短至10个工作日。基于2021.4.30 CDE发布的《国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心、大湾区分中心关于启动一般性技术问题解答工作的通知》可知：2021年5月1日起，CDE长三角分中心和大湾区分中心，原则上10个工作日内反馈。总结一下，现在一般性问题的常规反馈时间可以认为是：CDE：技术问题保持15个工作日，非技术问题缩短至10个工作日；长三角和大湾区分中心：技术问题和非技术问题原则上10个工作日。

1.4 附则

本章共计两条，一条明确了CDE对此管理规范的最终解释权，另一条明确了该规范的实施日期，即2018.12.21开始生效。

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二、实操技巧

2.1 实操步骤

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2.2 信息填写技巧及注意事项

2.2.1 申请人信息：

联系人一般指的是，申办方在注册“申请人之窗”账号时，公司或部门指定的注册人员，其信息一般是已经填好的。提问人指具体问题的实际提问人，CDE电话回复也是打给这个人，因此提问人的联系方式务必准确，且保持电话畅通。

2.2.2. 接收单位：分为CDE、长三角分中心、大亚湾分中心，基于公司所在地填写。考虑到长三角分中心和大亚湾分中心的反馈时间（原则上10个工作日内）要早于CDE（一般15个工作日），如果公司在这两个地域有分公司，可以尝试优先选择分中心。如果没有，则需如实填写，以免出现因接收单位有误，导致被要求重新提交的风险。

2.2.3. 是否与具体申报相关：是 or 否如实填写即可，如选择“是”，需进一步填写受理号，以便CDE项目管理人员进行问题分配。

2.2.4. 注册分类：CDE网站上提供了化药1、2.1、2.2、2.3、2.4、3、4、5.1、5.2和预防用生物制品可供选择，如实填写即可。如果2类改良型新药涉及多个分类，如咨询的品种同时包括2.2和2.4，可基于问题的性质评估是涉及2.2类剂型、处方工艺等，还是与适应症更相关，以相关性强的类比为准。

2.2.5. 是否是技术问题：是 or 否风险：如果选择有误，会被要求重新提交，反馈时间重新启动。（我曾经有一次咨询就因选错了这个，被打回来重新提交，重新等了3周。）

• lTIP-1：参考“内容分类”大致确定，审评类多为技术问题；受理、登记、平台、网站类多为非技术问题。
• lTIP-2：基于问题涉及的指导原则类型确定，比如，问题来源于XXX技术指导原则，大概率为技术问题。

2.2.6. 内容分类：CDE提供的分类信息很多，对于比较明确的，如实选择；对于不是很明确的，选择相关性更大的。

• lTIP：可参考“是否是技术问题”项的选择，确定大致的分类，一般而言，技术类问题倾向于审评类内容、非技术类问题倾向于受理、登记、平台、网站类内容。
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2.2.7. 适应症分组：如实填写

2.2.8. 标题有字数限制，力求简洁、准确、突出重点。

2.2.9. 关键字

• lTIP-1：从标题中确定关键字。
• lTIP-2：多使用注册申报的专业词汇，如参比制剂、备案、临床优势、BE、受理等。

2.2.10. 具体内容

• lTIP：尽可能详细、准确、有针对性。

2.2.11. 附件附件要求是不得大于20M的PDF文件，如果问题相对复杂或者涉及支持性数据，建议提供附件。

三、案例分享

案例

仿制药质量与疗效一致性评价品种增加规格，注册分类的问题咨询。

背景

我们在产的一种解热镇痛片剂规格为0.1g。参比制剂有0.2g规格和0.1g规格，但分别属于两家持证商。我们在进行0.1g规格一致性评价时，希望增加与参比制剂相同的0.2g规格。当时部门内部讨论了2条方案：

方案一

以0.2g规格参比制剂为准，然后进行大规格豁免小规格，进行0.2g规格的BE试验，豁免0.1g规格。0.1g在产品种按一致性评价补充申请上报，资料按120号文要求撰写；0.2g规格按仿制药途径上报，资料按M4要求撰写。

方案二

以0.2g规格参比制剂为准，然后进行大规格豁免小规格，进行0.2g规格的BE试验，豁免0.1g规格。以0.2g规格的申报途径为准，按仿制药上报，按M4要求撰写一套资料上报。可老板对这两个方案都不满意，说是现在一致性评价是热点，而且公司本来就有0.1g规格，为什么要以0.2g规格为准，不能以0.1g为准？经过一番解释也没能完全说服老板，于是会议留下一个行动项：提交一个一般性问题咨询，咨询一下CDE。

过程

在提交一般性技术问题过程中，针对“是否是技术问题”和“内容分类”两项的选择上，我们有些犯难，但最终进行了解决：

“是否是技术问题”选项：我们是在已上市品种现有规格的基础上增加新的规格，涉及变更，因此可参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，将其定为技术问题，因此该项选择了“是”。

“内容分类”选项：由“剂型”+“仿制药一致性评价”这两点，缩小范围至“固体口服药品一致性评价受理相关问题”和“固体口服药品一致性评价审评相关问题”；然后基于问题类型为技术问题，最终确定内容分类为“固体口服药品一致性评价审评相关问题”。

结果

咨询提交后，大约等了半个多月，得到了CDE的回复“一致性评价申请按品种管理，开通新增药品规格的补充申请直接申报一致性评价途径。为了防止规格滥用，新增的药品规格需符合临床合理用法用量范围，且与原研（参比制剂）一致。”

基于CDE的回复，我们明确了增加规格可以按一致性评价途径一并申报，于是最终确定项目的注册方案为：

1）注册路径及资料要求方面：0.2g和0.1g两种规格均按照仿制药一致性评价申报，按120号文的要求准备一套资料，并在其中说明增加0.2g规格的合理性。

2）参比制剂选择及BE试验方面：选择0.2g规格的参比制剂进行研究，采用0.2g规格的自研制剂与其进行BE试验，申请豁免0.1g规格。现在该项目正在进行注册资料撰写和BE试验，预计九十月份完成申报。