受凉和疾病的关系，没有你想的那么简单？

高医生读书笔记：今天是世界读书日，一边开会，一边看点文献，分享个大家（公众号原文链接）：

上文中（类风湿关节炎心理挑战：全身冷刺激治疗有助于类风湿康复）讨论了冷冻疗法(cryotherapy) 对缓解疼痛和疾病活动的益处。局部冰和冷的 CO2 应用两次同样降低了膝关节炎 24 小时内的滑膜能量多普勒超声现显示的疾病活动和疼痛。效果在治疗后的第二天仍然很显著。

冷刺激对身体的影响大部分来自于传统的认识，不听老人言，吃亏在眼前，老人们告诉我们关于冷的认识究竟有无道理。无论您的祖母可能告诉您什么，受凉并不会让您直接生病。一项研究发现，在略高于冰点的温度下待几个小时的健康男性的免疫系统中健康的抗病毒活动会增加。相较于更容易传播细菌的封闭的室内环境，适度的冷刺激并不会增加患病的机会。

与热敏传入神经元的热激活的急剧热阈值不同， 皮肤冷感阈值（skin cold sensation threshold，SCST；cold pain thresholds ，CPTs) 差异更大（跨越超过 30°C）。人们目前还不清楚寒冷是如何产生这种无数生物效应的。然而，我们在行为、生理和细胞水平上对寒冷机制的理解的最新进展可以加深我们对冷刺激的理解。已经识别出许多离子通道，这些离子通道要么作为周围神经系统中冷刺激的主要检测器，要么是在寒冷中维持细胞兴奋性的通道差异表达模式的一部分，赋予选择的神经元具有以下特性的神经元适应寒冷的电信号。这些可以部分解释冷热阈值的广泛范围以及冷纤维在感知、疼痛和镇痛中的不同功能。比如：

1. 寒潮影响机体血压：气温的骤变使血压升高明显，除了影响血压值外，还影响血压波动幅度，同时增加交感兴奋引起血管痉挛；影响凝血与纤溶系统：寒潮可直接加重血管内皮细胞损害引起凝血纤溶系统功能异常；引起血液流变学改变：寒冷暴露可增加红细胞和血小板等血液成分的计数，提高血液粘度和凝固性，同时减缓血流速度，引起低灌注；增加炎性因子及内皮素释放：寒潮可引起多种炎性因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子α等释放，也引起内皮素释放增加，从而损伤血管内皮功能，破坏血管内皮细胞结构。

冻伤关节病（Frostbite arthropathy）可以在冻伤后很长一段时间后才出现，可能相隔数十年。冻伤关节病可导致不同的衰弱状况。大多数情况下，它被描述为软组织病变，但肌腱、韧带、肌肉、软骨或骨骼等深层结构可能会受到影响。所有四肢的关节都可以受到影响；甚至可导致坏死和截肢。首次记录的病例是在军事行动期间描述的，但职业或娱乐活动也可能是冻伤的危险因素。冷冻或冻伤关节病是骨关节炎的罕见原因。

纤维肌痛综合征（Fibromyalgia syndrome，FMS）患者的温度感觉系统异常敏感。一定数量的患者认为低环境温度是痛苦的因素，患者经常报告疼痛随着环境温度的变化而增加，极端的温度敏感性在冬天更加明显。了解这种现象可能有助于临床医生向患者提供保证和建议，并可能指导研究这种超敏反应的日常影响，同时将未来的工作导向 FMS 的病理生理学。中枢敏化机制和瞬时受体电位通道的功能可能解释了对寒冷天气的疼痛过敏。由中枢致敏机制引起的关节疼痛不能总是用关节置换术治疗。当关节置换术后疼痛仍然存在时，中枢介导的疼痛起着重要作用。

神经小纤维病（Small fiber neuropathy）影响感觉 Aδ 和 C 纤维的小纤维神经病变现在是一个主要的诊断和治疗挑战。近 7% 的普通人群患有慢性神经性疼痛，导致严重的生活质量受损。因此，临床医生必须提高对体感和自主神经症状的认识，这些症状可以揭示小纤维神经病变、适当的诊断调查、最常见的原因以及针对每个患者的最佳治疗方案。为了帮助实现这一目标，供应外分泌腺和平滑肌的神经受累导致的神经性疼痛和感觉异常和/或自主神经功能障碍，皮肤活检中的表皮神经纤维密度、激光诱发电位、热和冷检测阈值、电化学皮肤电导的异常说明这是一类具体的疾病。可能存在的原因包括代谢疾病（糖尿病、葡萄糖耐受不良）、免疫障碍综合征（干燥综合征、结节病、单克隆丙种球蛋白病）和遗传异常（转甲状腺素蛋白突变引起的家族性淀粉样变性、法布里病、钠通道疾病）。

还有一些自身炎症和免疫性疾病和冷刺激密切相关，说明寒冷并不像我们想象那么简单。

1. 冷冻吡啶相关的周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS） 是常染色体显性遗传的艾滋病。CAPS 是由染色体 1q44 上 NLRP3 基因的功能获得性突变引起的。NLRP3 编码 cryopyrin 蛋白，Cryopyrin 激活 caspase 1，活性 caspase 1 将 pro-IL-1 转化为 IL-1β 的活性形式。CAPS 可能被认为是最经典的炎症形式。如果患者 APR 升高并伴有至少两种典型体征/症状，则被诊断为 CAPS：(1) 荨麻疹样皮疹，(2) 感冒/压力触发的发作，(3) 感音神经性听力损失，(4 ) 肌肉骨骼症状，(5) 慢性无菌性脑膜炎和 (6) 骨骼异常，如骨骺过度生长或额叶隆起。发现基因型和表型之间的关联如下：R260W 变异与冷触发症状和家族史相关；T348M 变体具有早发性疾病、慢性病程和听力损失；具有轻度表型的 Q703K 变体；V198M、E311 K 和 A439 V 变体与神经系统受累呈负相关。CAPS 的三种临床变异已被定义：家族性感冒相关自身炎症综合征 (FCAS)、Muckle-Wells 综合征 (MWS) 和新生儿发病的多系统炎症性疾病 (NOMID) 或慢性婴儿神经性皮肤关节综合征 (CINCA) 。大约 30-50% 的临床诊断 NOMID/CINCA 患者的 NLRP3 突变呈阴性。最近的研究表明，这些患者可能存在体细胞嵌合体。

轻症 FCAS 的特点是受冷后会出现发热、关节痛、荨麻疹样皮疹和结膜炎 。MWS 是一种中度严重类型，表现为反复发热、皮疹和关节痛，并导致大多数患者的听力丧失。最严重的形式是 NOMID/CINCA，表现为关节病、慢性荨麻疹和中枢神经系统受累，并从出生或婴儿早期开始。寒冷诱导的自身炎症综合征 (familial cold-induced autoinflammatory syndrome，FCAS2, OMIM #611762) 属于系统性自身炎症性疾病 (Systemic auto-inflammatory diseasesSAID) ，SAID是一组罕见的遗传性疾病，其特征是免疫系统失调，并与反复发作的发烧和全身性炎症有关。有几种不同的临床亚群。家族性冷炎症综合征 2（familial cold inflammatory syndrome 2），NLRP12 的突变也可能导致遗传性周期性发热综合征，称为“家族性冷炎症综合征 2”。 这是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是反复发热和由冷暴露引发的荨麻疹，由 NLRP12 基因突变引起。Jéru 等人描述了这种综合征。 在来自两个无关家庭的 5 名患者中，显示突变 NLRP12 在功能研究中降低了对 NF-κB 的抑制作用 。 尽管该疾病的发病机制尚未完全解决，但已提出氧化还原改变和加速的 IL-1β 分泌在发病机制中发挥作用冷球蛋白 (Cryoglobulins，CG) 相关疾病：CG是在寒冷中沉淀并在 37°C 时溶解的免疫球蛋白。在体内，在受冷的组织器官中，在低温、高浓度条件下沉积在血管内皮上后，可诱发血管炎和闭塞性血管病变。冷球蛋白血症性血管炎是一种免疫复合物介导的全身性血管炎，累及中小型血管。已明确确定丙型肝炎病毒在 80% 以上的患者中的致病作用，具有异质的地理分布。临床表现是皮肤（紫癜、溃疡、血管舒缩症状和网状青斑）、风湿病（关节痛和关节炎）和周围神经病变（感觉异常和下肢疼痛）。在肾脏等深层器官中，CG 沉积对温度的依赖性较小，受局部蛋白质和阴离子浓度的影响，可导致肾小球肾炎。冷球蛋白血症性血管炎的治疗策略包括病因（抗病毒）、致病（环磷酰胺、利妥昔单抗）或症状（类固醇、血浆置换）治疗，应根据临床症状的严重程度/活动性针对个体患者进行调整。和冷刺激并可能和疾病有关的因子：比如Metrnl 是一种在白色脂肪组织中表达的分泌蛋白，已被鉴定为一种新型脂肪因子。它还在屏障组织中高度表达，包括小鼠和人类的皮肤、肠道和呼吸道上皮。其表达受冷暴露等因素上调，在促进神经突延伸、增强白色脂肪褐变、提高胰岛素敏感性、调节脂质代谢和调节炎症反应等方面发挥重要作用,Metrnl 与冠心病、炎症相关疾病等有关，并有可能作为新的治疗靶点在临床中的应用。