CRRT抗生素剂量调整临床实战，告别懵懂的硬核知识这里有
我们在上期文章《 于人于术于己-CRRT时抗生素剂量调整的三大核心因素》。一文中详细阐述了CRRT重症患者抗生素治疗剂量调整的主要影响因素。那么，在综合考量各种因素的基础上，如何规范有效地调整抗生素治疗剂量，以快速达到有效的血液和感染部位组织浓度，充分发挥治疗作用，并有效降低药物的不良反应呢？这正是本文将要阐述的主要内容。
1.负荷剂量：参考处方使用，通常无需调整
一般而言，负荷剂量主要取决于药物的表观分布容积（apparent volume of distribution ,Vd），因此，根据处方给予负荷剂量即可，无须调整1。不过，世界上没有所谓绝对确定性这种东西，部分抗生素，如氨基甙类、β-内酰胺类与万古霉素等，用于重症患者，受多种因素影响，Vd就不走寻常路，有可能比在健康人群中使用时的Vd大1倍2-4。此时，需要灵活变通，重症患者中应用抗生素，若Vd明显增大，抗生素的负荷剂量应根据Vd增大的幅度相应增加，以确保患者能快速获得抗菌治疗浓度1。
2.维持剂量：结合抗生素排泄途径，选择适宜的剂量方案
与负荷剂量不同的是，维持剂量主要取决于药物的总体清除率（total body clearance，CLTB）5，包括非CRRT清除率（残余肾功能和非肾脏清除率）与CRRT清除率。非CRRT清除抗生素的量取决于患者的残余肾功能和非肾脏清除率，对于主要是通过肾外器官清除的抗生素而言，基础肾功能基本不影响药物清除，故不需要调整剂量。可对于主要通过肾脏代谢的抗生素，计算药物清除率，要同时考虑CRRT清除率与残余肾功能清除率1。假定CRRT相关的体外清除率的值相对稳定6，根据处方的透析液或超滤液剂量就可以估算出CRRT清除率，残余肾功能清除率可根据一定时间范围内收集的尿量计算，无尿患者则视为零。一旦计算出总清除率（残肾清除率+CRRT清除率），可参考相关肾功能衰竭药物处方指南粗略计算出抗生素的调整剂量1, 7。不过，尽管该方法简单明了，易操作，但还是存在一些局限性，可能会导致药物治疗剂量不足，影响治疗效果1。为方便临床实践，有学者将CRRT时临床常用抗生素剂量推荐整理成表（见表1）8，以供参考。
表1. CRRT时临床常用抗生素剂量推荐
3.临床实战硬核：连续肾脏替代治疗抗菌药物负荷剂量及维持剂量计算
一般而言，根据药代/药效动力学学（pharmacodynamics/pharmacodynamics，PK/PD）特点，可将抗生素分为3类9:（1）浓度依赖性（如氨基糖苷类和氟喹诺酮类）；（2）时间依赖性（如β-内酰胺类和碳青霉烯类）；或（3）两者皆有（如万古霉素）。当药物达到相对于目标生物最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的最大浓度（maximum concentration, Cmax）值时，浓度依赖性抗生素最有效。当血清浓度超过最低抑菌浓度的时间（T≥MIC）达到最大值时，时间依赖性抗生素最有效。
危重症患者行CRRT时，若接受时间依赖性抗生素治疗，持续静脉输注或延长输注策略有助于T≥MIC达到最大值，并利于维持稳定的血浆浓度10。若接受浓度依赖性抗生素治疗，静脉推注策略有助于达到药物峰浓度，避免发生抗生素剂量不足诱发的细菌耐药11。由于CRRT患者易发生容量超负荷，短期内大剂量给药利于达到适宜的初始峰浓度9，如果条件许可，最好在治疗过程中监测治疗药物血浆浓度，以便及时调整抗生素剂量。有研究给出了CRRT危重患者中时间依赖性抗生素与浓度依赖性抗生素给药策略，具体内容见表212,13,14。接下来将列举2个例子详细说明CRRT时抗生素的负荷剂量与维持剂量是如何计算的。
表2. CRRT危重患者中时间依赖性抗生素与浓度依赖性抗生素给药策略
*不同CRRT模式对药物清除计算方式如下：
（1）CLCVVHD=QD×SD，SD=CD/CP
（2）CLCVVH（后稀释）=QF×SC；CLCVVH（前稀释）=QF×SC×[QP/(Qp+QREP)]，SC=CF/CP，
QP=QB×(1–HCT)
（3）CLCVVHDF=(QF+QD)×SD
AUC24：24 h内浓度-时间曲线下面积；CD：CVVHD流出液中的药物浓度；CF：超滤液药物浓度；CLCVVH（后稀释）：CVVH后稀释方式时的药物清除率；CLCVVH（前稀释）：CVVH前稀释方式时的药物清除率；CLtot：总清除率；Cmax：药峰值浓度； CP：血浆药物浓度； MIC：最低抑菌浓度； HCT：血球压积；QB： CVVH体外循环血流率； QD：透析液流率；QF：超滤率；QP：CVVH体外循环血浆流率；QREP：置换液流率； SC：药物的筛选系数；SD：药物的饱和系数；Vd：表观分布容积
举例1 ：说明CVVHDF时浓度依赖型抗生素药物剂量计算过程13,14。一个60 kg 成人脓毒症患者，残余GFR为10 ml/min，正在接受CVVHDF后稀治疗，采用AN69膜治疗，QF+QD为 35 ml/kg/h。已确定其为非肠杆菌科院内感染，选用选用氨基糖甙类抗生素阿米卡星进行抗感染治疗，MIC值为4 mg/L。如何调整阿米卡星的负荷剂量、维持剂量和给药方法？
已知Vd为28L，AN69膜对阿米卡星的SD为0.62，非CRRT清除率为10 ml/min。由于阿米卡星为浓度依赖型抗生素，为了达到最佳的抗菌效果，临床期望的PK/PD目标为Cmax：MIC>8–10 ，假定该患者的PK/PD目标为Cmax：MIC=8，那么，目标峰值浓度为8×MIC=32 mg/L；由于阿米卡星具有抗生素后效应，临床期望其估值浓度达到1 mg/L。根据图1的计算流程可以得出如下结果：阿米卡星的负荷剂量约为900 mg，维持剂量同于负荷剂量，但给药间隔应延长至35 h。具体的计算过程见表3。
表3 CVVHDF时浓度依赖型抗生素药物剂量计算过程
已知美罗培南的Vd为28L，AN69膜对美罗培南的SC为0.95，非CRRT清除率为60 ml/min。由于美罗培南为时间依赖型抗生素，为了达到最佳的抗菌效果，临床期望的PK/PD目标：T>MIC为100%，目标血药浓度为5×MIC=20 mg/L。参考表4，得出如下结果：美罗培南的负荷剂量为500 mg，维持剂量为1.8 mg/min。
表4 CVVH过程中时间依赖型抗生素药物剂量计算
因病情复杂，药物在重症患者体内的排泄过程难以预测，CRRT更是加剧了这种状况，若仅根据处方剂量使用抗生素显然难以适应CRRT重症患者的病理生理变化。而基于药物PK/PD特点指导CRRT患者抗生素的使用，虽然不能明确每一种抗生素的用药方法，但在具体患者治疗的过程发挥了积极的启示作用。未来，还需进一步探索更为详细、合理、个体化的抗生素调整方案，以减少CRRT时抗生素剂量调整的诸多不确定性。
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