神经学习丨重症肌无力的发病机制

重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是一种神经肌肉接头获得性自身免疫性疾病，特征是骨骼肌无力和易疲劳。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体。

神经肌肉传递涉及突触前乙酰胆碱的释放，它与突触后膜上的乙酰胆碱受体结合。这些受体与膜上的其他几种蛋白质相互作用，包括Dok7和Rapsyn。突变型Dok7和Rapsyn在先天性肌无力的发生发展中起重要作用。抗乙酰胆碱受体的抗体以及肌肉特异性激酶（Musk）和脂蛋白受体相关肽4（LRP4）的抗体会导致肌无力。

神经肌肉接头各组成部分的突变也可引起相似的肌无力，导致的一组疾病统称为“先天性肌无力综合征”。

【AChR抗体】

1、80%-90%的MG患者血清中可检出抗AChR自身抗体。MG中的AChR抗体主要是IgG1和IgG3。

2、在细胞水平上，AChR抗体导致神经肌肉接头功能障碍的机制包括：

• 阻断ACh与AChR的结合
• 交联和内化AChR
• 激活补体介导的AChR破坏

3、注意：AChR抗体的血浆浓度与疾病严重程度的相关性并不密切， 但对患者个体而言，自身抗体水平的变化可用于监测疗效。

【Musk抗体】

1、某些AChR抗体血清阴性的MG患者具有针对肌膜表面另一靶点（MusK）的抗体。

2、AChR抗体阳性MG以固定补体的IgG1和IgG3亚型为主；而MusK抗体主要是IgG4，该IgG亚型不激活补体。有证据表明，IgG1亚型抗体也可以低浓度出现，并且与MusK相结合时能够激活补体.

3、MusK蛋白是神经肌肉接头突触后膜的跨膜成分。

1）在神经肌接头形成过程中，MusK复合物介导AChR的聚集，该过程由一种神经源性蛋白聚糖（聚集蛋白）诱导，聚集蛋白 + LRP4 （结合）→ 激活MusK → Musk（已激活的）+胞浆接头蛋白Dok7（作用）→ 启动细胞内信号系统，募集AChR结合蛋白以促进AChR的聚集。（图1）

2）乙酰胆碱酯酶的胶原Q尾与基底膜蛋白多糖和MuSK结合，从而将乙酰胆碱酯 酶锚定在神经肌接头处。（图1）

4、MusK抗体阳性MG与AChR抗体阳性MG在临床特征方面有重大差异，包括患者的症候群以及对乙酰胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和硫唑嘌呤药物治疗的反应。

【LRP4抗体】

1、LRP4作为受体结合聚集蛋白并与MusK形成复合体，有研究发现可达50%的血清阴性MG 患者有抗LRP4抗体。

2、两项最大型的研究显示，这类患者中分别有2%和9%检出抗LRP4自身抗体。这些抗体主要是能够激活补体的IgG1亚型。此外，在体外它们还可抑制 LRP4与神经聚集蛋白结合，破坏聚集蛋白诱导的AChR聚集。因此，抗LRP4抗体在某些血清阴性MG病例中具有致病性。

其他机制：

1、抗T细胞受体抗体可能在肌无力的免疫调节中发挥作用

2、大多数AChR抗体阳性MG患者都有胸腺异常：60%-70%有增生，10%-12%有 胸腺瘤。

行胸腺切除术后该病常常改善或消失。

胸腺含有少量“肌样”细胞，可通过条纹和表面存在AChR来区分出这些细胞，它们是唯一已知在肌肉外表达完整AChR的细胞。

此外，胸腺上皮细胞可产生未折叠的AChR亚基，推测其作用是致敏T辅助细胞。然后，这些“自身免疫化”T细胞攻击肌样细胞的AChR，并在增生的胸腺中产生浸润性生发中 心(已发现该处的补体沉积与肌样细胞有关)。随着生发中心的抗体转化为可以识别完整的肌肉 AChR，自身免疫完成。

因此，所有产生和促进自身免疫所必需的成分，均处于增生胸腺的微环境中。

3、遗传因素也很可能参与MG的发病。现已发现某些HLA类型与肌无力有关。此外，肌无力患者常有其他免疫介导性疾病(如：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、Graves病和甲状腺炎)，以及自身免疫性疾病的家族史。

参考资料：

1、重症肌无力的发病机制 - UpToDate

2、Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2570-2581. doi: 10.1056/NEJMra1602678. PMID: 28029925.