使用维生素K，竟然还要注意这些？（附中外指南建议）

维生素K是20世纪30年代由丹麦生物化学家Henfik Dam无意中发现一种与凝血有关的活性物质。经分析,这些物质可以影响凝血酶原的合成和凝血,其中K来自“凝血(koagulation德语)”一词[1]。而临床中的维生素K注射也主要应用于维生素K缺乏而引起的出血。随后人们发现维生素与骨骼的新陈代谢有关[2]。另外,有研究表明维生素K还可以通过促进MGP的γ-羧化来增强其活性,从而抑制血管钙化的进展[3]。

维生素K存在多种形式,其中K1,K2为天然存在的, K1(叶绿醌)主要来自饮食,尤其是绿叶蔬菜、乳制品和植物油。K2(甲基萘醌类)是由细菌产生,是肠道内正常菌群的代谢产物^[4]。因此,维生素K在正常人中缺乏是罕见的。

维生素K的缺乏主要发生于以下人群[4]:

肠内吸收被干扰:如囊性纤维化、腹腔疾病、慢性胰腺炎或克罗恩病。如胆管阻塞或原发性胆汁性肝硬化等胆固醇性肝脏疾病也可导致吸收不良和维生素K缺乏。

治疗或意外服用维生素K的拮抗剂:如抗生素、阿司匹林(水杨酸)和抗惊厥药物都可干扰维生素K1的吸收、降低肠道中产生维生素K2的数量或增加体内维生素K的需求。

新生儿维生素K的缺乏:不易从母体经由胎盘进入胎儿体内,母乳哺育提供的维生素K不足,而且胎儿肠道尚未形成正常菌群等。

维生素K的给药途径可能影响患者安全:

临床中维生素K的用法包括肌内注射、皮下注射、静脉注射;在实际临床应用中,静脉滴注给药也在应用。但近年来,关于使用维生素 K1 注射液出现的严重不良反应引发关注。并发现给药途径是发生不良反应的重要因素[5]。文献发现,维生素K皮下注射的不良反应发生率低,静脉滴注给药相关的不良反应所占比例最大[6]。国家药品不良反应监测中心药品不良反应信息通报(第43期)《警惕维生素K1 注射液的严重过敏反应》报道,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维生素K1注射液不良反应事件报告8146例,其中严重病例893例。严重不良反应/事件主要为全身性损害、呼吸系统损害和心血管系统损害等。其中,95.3%的严重不良反应事件报告为静脉途径给药[7]。

选择合理的维生素K的注射剂补充途径非常关键,从安全用药角度,提倡常规皮下注射给药,重症患者需要静注时控制给药速度。

维生素K1注射液用法的相关药典、指南意见整理如下:

卫生部合理用药专家委员会《中国医师药师临床用药指南》

本药肌内注射、静脉注射时可导致包括死亡在内的严重不良反应;对本药进行稀释和缓慢注射也可能引起严重不良反应。因此肌内及静脉给药途径仅在皮下给药途径不可行且必须时才可使用。肠道吸收不良患者,采用皮下、肌内注射给药为宜;如仍采用口服,宜同时给予胆盐,以利吸收。静脉给药由于可引起呼吸循环意外,只适用于不能采用其他途径给药的患者,并应控制给药速度[8]。

《中国国家处方集》

(1)低凝血酶原血症,肌内或深部皮下注射,一次10mg,一日1-2次,24小时内总量不超过40mg。

(2)预防新生儿出血,可于分娩前12-24小时给母亲肌内注射或缓慢静脉注射2-5mg。也可在新生儿出生后肌内或皮下注射0.5- 1mg,8小时后可重复[9]。

《马丁代尔药物大典》第35版

静脉给维生素 K1 能引起严重的反应,类似超敏反应和过敏性反应。皮下给药被认为相比静脉途径,发生过敏反应的风险更低,静脉内使用后曾报道发生死亡。甚至在低剂量、缓慢给予以及稀释后输注时发生[10]。

欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会(ESPGHAN)意见

推荐优先肌内注射的方式来预防新生儿维生素缺乏及出血。最好的实际应用是出生后6小时内,给予体重少于1500g的新生儿0.5mg肌内维生素K补充量,给予体重超过1500g的新生儿1.0mg肌内维生素K补充量。

对于拒绝给新生儿注射的父母,首先应宣教维生素缺乏性出血疾病的严重性。如果仍然拒绝,可推荐在首次喂食时给新生儿口服补充维生素K2.0mg,并分别于2-4周和6-8周再次补充。对于早产儿,目前仍不建议常规使用静脉补充的方式[11]。

《华法林抗凝治疗的中国专家共识》

维生素K1注射液的使用方法为肌注,只有在严重出血时才考虑采用静注给药[12]。

参考文献：

[1]邹志强, 符诗聪, 刘忠厚. 维生素K2的研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志, 2005, 11(3):5.

[2] Palermo A, Tuccinardi D, D'Onofrio L, Watanabe M, Maggi D, Maurizi AR, Greto V, Buzzetti R, Napoli N, Pozzilli P, Manfrini S. Vitamin K and osteoporosis: Myth or reality? Metabolism. 2017 May;70:57-71.

[3] Shioi A, Morioka T, Shoji T, Emoto M. The Inhibitory Roles of Vitamin K in Progression of Vascular Calcification. Nutrients. 2020 Feb 23;12(2):583.

[4] Vorvick, L. Vitamin K. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002407.htm

[5]刘金发,李枝端. 维生素K1注射液用法:提倡皮下注射,谨慎配伍用药[C]. 2013.

[6] 涂彩霞,任丹阳,李云巍,等. 维生素K1注射液给药途径的分析与思考[J]. 海峡药学,2019(2).

[7] http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/67960.html

[8] 卫生部合理用药专家委员会. 中国医师药师临床用药指南[M]. 重庆出版社,2009.

[9] 中国国家处方集[M]. 科学出版社,2021

[10]马丁代尔药物大典[M]. 化学工业出版社,2009.

[11]Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J,et al. Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants: A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Jul;63(1):123-9. doi: 10.1097.

[12]中华医学会心血管病学分会, 中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(001):76-82.