冻干粉针之常规冻干粉针的工艺设计5-冻干参数设计3解析干燥

产品经一次干燥，大部分以冰晶形式存在的自由水已经去除，产品内还存在一定量的水分吸附在干燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一部分的水起个名字叫结合水。这些水依然能够为微生物的生长繁殖提供条件，同时这些水可以成为某些化合物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性，导致药物活性成分的化学降解。所以还要把这些水去除，于是有了解析干燥。

这些结合水与固形物间形成分子间作用力，去除这些水的第一步是破坏分子间作用力，然后然这些水分子进一步吸收热量从药饼里逃逸出来。所以说，解析干燥最重要的是提供更高的能量，能量越高，水分子溢出的速率越快。深入到结构层面，水分子从固体表面溢出，表面积越大，单位时间溢出的水分子就越多，所以除了能量，更大的表面积也能提高水分子的溢出速率。最终的结论：外界干预条件相同时，产品本身比表面积的大小决定了解析干燥过程升华速率的快慢。

来到比表面积这个问题，增加产品比表面积通过预冻控制冰晶的表观实现，冰晶是个至关重要的因素：预冻过程中，散装药液中热量不可能均匀传递，过冷程度的差别导致晶核的差异，降温速率的差异也导致生长的冰晶产生差异。实现冰晶均匀一致可以通过 “Control Nucleation（受控成核）”实现。受控成核的方式有几种，已经运用到实践中的受控成核预冻方式貌似是辉瑞采用的“via an lce Fog”方式，大概的意思就是通过冰雾的方式，首先将装载在冻干机搁板上的小瓶中散装药液降温，过冷到希望的成核温度，再抽真空，使前箱压力降低到不到一个大气压的水平，然后把低温的氮气吹入前箱，使前箱中水蒸气冻结成细小的冰颗粒，冰颗粒落入小瓶中，使散装药液开始冰晶生长，均匀成核。此外还有IMA和普莱克斯的“Nucleation via Depressurization”，这种减压成核的方式是用惰性气体给前箱加压到2个大气压水平，当温度降低达到成核温度后迅速减压至1个大气压诱导成核，最后再继续降温完成冷冻。除去对冻干周期的影响外，受控成核与非受控成核的影响更多的是针对药物活性成分是蛋白质的产品，非受控成核过程中，冰能够促成蛋白质聚合，导致产品效价降低。

有些化药产品，比如说注射用尼可地尔，水分降低道1%以下了，仍然不够稳定，这种情况应该怎么处理，这里要着重强调“退火”！此“退火”非彼“退火（预冻）”，“退火”对稳定性的影响的理论基础与“T＜Tg、能量减少、结构改善、孔隙率减少、弛豫时间增加”有关。这还要从无定形态、玻璃态说起：

当某晶体被加热到熔点以上后迅速冷却恢复到初始温度导致不能发生晶体成核，失去晶体的长程有序性，生成的是无定形态的固体，在降温的开始阶段，过冷液体能根据环境温度变化情况调整，沿着从液态延伸的平衡线释放出过量的焓、熵和体积，在这个温度范围内的无定形物质称之为橡胶态或者过冷液体。如下的示意图。

随着温度进一步降低，液体的流动性下降而粘度大幅度增加，无定形物质偏离液态延伸的平衡线，额外的热运动中止，不再释放过量的自由能、焓、熵和体积。这个温度范围内的无定形态就是玻璃态，这个转变叫做玻璃化转变，转变的温度叫“玻璃态转变温度（Tg）”。玻璃态是一个动力学冻结、热力学不稳定状态。因其热力学不稳定，玻璃态随时间松弛，释放过量的焓、熵和体积，已达到更稳定的状态，这个过程是退火或者物理老化。

冻干工艺能够利用的结论：当T＜Tg时，分子运动所需要的时间长于探测时间，所以分子运动看上去似乎是停止下来的，实际上在更长的时间后，还是能观察到分子的运动。玻璃态处于非平衡态，在Tg以下温度保存时，非平衡玻璃态的结构驰豫趋向亚稳定态或过冷液体态，这个非平衡态连同较长时间尺度上的分子运动会导致物理老化。

根据形成玻璃态液体中分子驰豫的理论，这些热力学和动力学参数相互关联，退火时非平衡玻璃态的过剩熵和焓都会减少，分子运动性减少，分子运动性速率和程度降低。玻璃态结构性驰豫具有非线性和非指数性，因驰豫时间与构型熵或其他参量相互关联，驰豫时间常数不恒定，储存过程中，分子运动性会不断降低。分子运动性降低，化学反应程度降低，化学稳定性提高。饱受注射用尼可地尔稳定性问题困扰的人们，看到这里是不是有种眼前突然一亮，前途无比光芒的感觉呢？

解析干燥没有具体的参数设计，退火的方式也多种多样，要敢于应用才能更快的理解。解析干燥终点温度是唯一能够确认的—搁板温度应该高于室温，主要是考虑环境的水汽不会因为搁板温度较低而在搁板上凝结，以防搁板表面的阻力系数发生变化导致自动出料时倒瓶的发生。

最后来说说干燥的终点判断：商业化冻干机没有温度探头（当然比较老的商业化冻干机是有温度探头的，我个人认为这个温度探头也是个卫生死角），多是凭借冻干机的真空曲线、硅油进出温差、压缩机负载、冷凝器温度变化曲线和最终的压力升测试结果来确认。现在有了PAT（Process Analytical Technology 过程分析技术），通过使用TDLAS（Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy 可调谐半导体激光吸收光谱）实时监控温度、压力上升情况及水蒸气通量数据手段，确认主升华终点和干燥终点。比如GEA搞了一个“LYOPLUS”技术，冻干机上安装了一套“LYOPLUS mass spectrometer”，通过分析前箱内的气体混合物含量变化，实现一次干燥和解析干燥终点检测以及前箱泄漏率测试。

有关解析干燥，我个人也有一些认知可能是错的，拿出来跟大家分享也是鼓足勇气的，有错误的望大家指正，对文中有不清楚或者无法理解的可私信我或留言，愿意为大家解答。