冻干工艺经验谈（四）一次干燥
冻干工艺经验谈在进入到一次干燥前，笔者补充一个关于冻干制剂有机溶剂用量的问题，目前为止已经在应用的有机溶剂最高占比约为30%（v/v），为什么是30%？有人认为是溶剂残留问题，当用到有机溶剂时总是出现溶剂残留超限问题，克服这个困难比因有机溶剂造成的制品外观较差的情况更耗时耗力，很苦恼。笔者针对有机溶剂进行过一些试验，认为有机溶剂30%的因素在于其残留，而在于药液冻结程度：现阶段最常规的商业化生产的预冻由搁板完成，通常搁板温度不超过-50℃，该温度较有机溶剂含量40%左右的药液体系的玻璃化转变温度或常压条件下塌陷温度低，可保证药液冻结，选择30%是情理之中。至于有机溶剂能不能再多一些？可以再多一些，多到100%都没有问题，但是对温度的要求就高一些了。至于溶剂残留问题，关键在于有机溶剂与药液体系中其他成分的键合力的牢固程度（广义的分子间作用力，包括氢键、配位、空间位阻等因素），这个可以留在以后专题并以硼替佐米为例叙述。
本期重点：一次干燥。笔者认为一次干燥是最没有技术含量的步骤，去除游离溶剂的过程，对产品质量基本上没有一点影响，就是随便搞一下就可以了。
正文：
冻干是一个传热传质的过程，冻结的药液吸收热量然后水分子逃逸，并向温度更低的冷凝器富集：前箱源源不断的热量赋予水分子更高的熵和内能，冷凝器达到-70℃以下，具有更低H，前箱与冷凝器的ΔH＜0，前箱的水蒸气向冷凝器移动这个过程完全是自发进行的。所以，一次干燥就是这么简单，冷凝器温度只要比前箱低，前箱的制品早晚能干燥。
当然，大家更希望制品干燥的更快一些，所以要赋予制品中水分子更高的熵并调整ΔH使其数值更大。实际上冻干的过程分为来个步骤：一是水分子在制品中逃逸到前箱中，二是前箱的水蒸气移动并富集在冷凝器上。
当制品中水分获得能量、热运动加剧，它不再安分的呆在制品中，而是带着这些能量出去到前箱游荡，一次干燥初期，大量的水分子都想去前箱游荡，把冻干机提供的能量抢的一干二净，所以制品中除水以外的组分虽然也想出去走走，但获得的能量太少了，制品温度几乎没有变化；随着大量水分子逃逸，制品中的水越来越少，带走的冻干机提供的能量更少一些，此时除水外的其它组分终于能够获取更高的能量了，这些组分默默的积聚着能量，温度越来越高，分子的热运动开始加剧，但由于水分子越来越少，混合体系的玻璃化转变温度越来越高，这些溶质分子走一走的希望依然不能实现。说到这里我们就看到了：水分子的逃逸源于能量，搁板温度越高提供的能量越高，搁板与制品的温差越大，随着水分升华，制品温度升高直至与搁板温度相似，所以说从宏观上看，温差就是水分升华的驱动力。我们总是在说干燥要在玻璃化转变温度以下或塌陷温度以下进行，这个低于塌陷温度的温度是产品温度，此时搁板温度越高，水分升华就越快。比如下图：
升华问题解决了，水分都集中在前箱总不行呀，当达到饱和蒸汽压，制品中的水分子逃逸速率和环境中水分子进入制品速率一致了，制品将无法继续干燥。因此得想个办法把这些环境中的水分子去除，于是搞一个温度更低的冷凝器来把这些水分子补集在一起。冷凝器温度越低，水分子转化为冰，此时冷阱中水蒸汽压力更低，前箱的水蒸汽压力更高，水分子由前箱向冷阱转移。冷阱的蒸汽压越低，前箱水分子来冷阱补充蒸汽压的速度越快，前箱的水分子浓度水平降低的越快，越有利于制品中水分子逃逸，所以宏观上看，前后箱温差是水分子移动的驱动力。此外，水分子从前箱向冷阱移动过程中，水分子也是分子，不凝性气体分子也是分子，大家都是分子，箱阱通道截面积就那么大，谁先过谁后过呢。为了水分子优先通过和保证单位截面积通过更多的分子是水分子，咬咬牙搞了一个真空泵，把这些不凝性气体给抽出去，把空间都留给水分子。这就是冻干传质过程的从前箱到冷凝器的阶段。
由此总结：一次干燥的速度跟两个因素有关：传热速率和传质速度，宏观上就是温差--搁板与产品温差和冷凝器与前箱的温差。
到底一次干燥设定的搁板温度到底应该是多少才合理呢？看上边的图。如果做不出那张图怎么办？最好的办法是梯度升温：设置一个搁板温度比如是5℃，搁板温度达到设定温度保持至产品温度趋于稳定，看产品有没有塌陷，产品没有塌陷继续升温到10℃，再观察产品是否有塌陷，以此类推直至产品出现塌陷，获得产品塌陷的临界温度，再结合冻干机搁板温度的波动水平，就是一次干燥的主升华温度。
最后预告下一回：一次干燥的真空度设定：少量的不凝性气体的存在增加分子间碰撞几率，提高热传导效率。设定真空度、前箱真空度、小瓶内真空度的关系在下一回以具体品种的一次干燥实例再叙述。
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 5039
