反复发热、血栓、多关节痛，男子住院一年求诊断！

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 迷惑病例大赏

39岁男性，因右下肢疼痛入院就诊^[1]。

过去一年中，该患者因自限性发热多次住院，最高温为38°C。伴有全身淋巴结肿大（颈部、腋窝、腹膜后和肠系膜）、肝肿大、腹痛、关节痛和胸痛。尽管一直服用醋硝香豆素和达比加群抗凝，维持国际标准化比值（INR）为3-3.5，但是患者反复出现了四次浅静脉和深静脉血栓形成。

既往有交通事故导致的双侧视神经萎缩史，职业为清洁工人，有长期吸烟史。

看到这样的患者，你的诊断方向会是什么呢？风湿性疾病？感染性疾病？肿瘤？血液病？

下一步你又打算给患者进行什么检查呢？

在该病例报告中，患者做了如下辅助检查：

• 血常规：小细胞性假性贫血（血红蛋白96 g/L）
• 尿常规：蛋白尿阴性
• 肝功能：轻度低白蛋白血症（3.1-3.2 g/dl），总蛋白正常（7.1-7.2 g/dl）
• 多重生化分析：炎症标志物升高（血沉120 mm/h，C-反应蛋白20.16 mg/dl，乳酸脱氢酶535 IU/L）
• 血培养：阴性
• 全血和自身免疫因子检测：阴性
• 经胸超声心动图：双室射血功能保留，无心内膜炎迹象
• 心电图：无心律失常
• 遗传性血栓性倾向检查：仅存在蛋白C部分缺乏
• 脑部磁共振影像（MRI）：慢性脑血管疾病
• 双侧下肢肌电图检查：轻微的远端敏感神经病变
• PET/CT：多处淋巴结高代谢，无原发肿瘤的证据
• 纵隔淋巴结穿刺活检：显示多克隆、成熟B淋巴细胞，无免疫表型改变
• 支气管镜：无明显异常
• 结肠镜：无明显异常

图1：PET/CT显示多处淋巴结高代谢

看到这样的检查结果，你心中的疑惑是不是更多了……

患者的主要矛盾表现在炎症指标升高，多处淋巴结高代谢，但是血培养阴性、呼吸系统和消化系统无感染性证据、风湿指标检测阴性、无肿瘤原发病灶，诊断似乎进入了困境……

还能再做什么检查寻找诊断的蛛丝马迹呢？

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 柳暗花明又一村

患者存在关节痛、发热、腹痛、淋巴结受累，等等！好像是它......

该病例报告中的医生就考虑到了Wipple病的可能性，进一步用PCR检测了血清T. whipplei（TW），结果为高负荷阳性。

进一步行颈部淋巴结活检，显示非坏死性肉芽肿性淋巴结炎，分离出PAS阳性的巨噬细胞，TW的PCR检测阳性，抗酸染色和甲氰胺银染色均为阴性。

医生为证实诊断，行十二指肠活检，结果显示绒毛状结构保留，轻度慢性非特异性炎症浸润，组织细胞聚集，无淋巴扩张，PAS染色阴性，TW的PCR结果为阳性。对该患者的粪便和唾液也进行了TW的PCR检测，结果为阳性。

这一下，可谓是柳暗花明又一村！该患者被明确诊断，治疗自然也跟上了。按照Wipple病的常规治疗，对该患者静脉注射头孢曲松2 g/d，持续4周，口服甲氧苄啶-磺胺甲恶唑1年以上。对于复发的下肢静脉血栓，也开始使用低分子肝素和口服抗凝剂治疗。

在接下来的几个月里，患者的病情有了很大的改善，体重增加，炎症参数得到纠正，并且在3年多的随访中没有出现发热或血栓复发。

图2：该患者病情及就诊的演变情况

DVT：深静脉血栓；SVT：浅静脉血栓；DOAC：直接口服抗凝剂；TMP-SMX：甲氧苄啶/磺胺甲噁唑

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 让人摸不着头脑的Wipple病到底是啥

患者被成功诊断和治疗了，咱们也静下心来好好学学Whipple病是个啥。

Whipple病（WD）是一种罕见的传染性疾病，由病原体T. whipplei引起。T. whipplei在日常环境中是比较常见的，如被污染的土壤和污水处理厂（这也与病例中患者的清洁工职业相对应）。这种细菌可以参与慢性全身性感染、急性或慢性局部感染和或隐性感染。

由于WD的症状范围广泛，可能模拟血液病、风湿病或其他传染病的临床表现。且通常为慢性演变，需要临床高度怀疑才能确诊，在我们看来，它很容易被误诊。

典型的慢性全身性感染的Wipple病表现为：好发于30-50岁白人男性，表现为胃肠道症状（腹痛和腹泻）、间歇性游走性关节痛、体重快速下降。

慢性局部感染的Wipple病表现为：血液培养阴性，但是引起心内膜炎、脑炎、葡萄膜炎或淋巴结病。

由于Wipple病的临床症状变化多端，在许多不同的临床情况下应在诊断时考虑进去。

典型病例的诊断可以依据十二指肠活检的组织学检查显示PAS染色阳性。但是对于非典型病例，qPCR可以提供帮助。

有学者提出一种诊断Wipple病的流程^[2]：使用qPCR初筛唾液和粪便中的TW，如果结果为阳性，则行十二指肠活检，做PAS染色和qPCR以确认诊断。如果怀疑患者为局部感染，可用qPCR检测脑脊液、泪液、滑膜组织、淋巴结或皮肤活检中的TW，也可对淋巴结或其他标本进行PAS染色。（这些方法在本病例中也有所体现）

最后，对于典型的Wipple病患者，建议至少有12个月的抗生素治疗时间。甚至有一些医生认为应该有更长的治疗时间，尤其是对于局部感染的患者。

参考文献：

[1]Terrones-Peinador M, Eremiev-Eremiev S, Pigrau-Serrallach C, Solans-Laque R. Recurrent thrombosis as a clinical presentation of Whipple disease. BMJ Case Rep. 2022 Feb 10;15(2):e247020. http://libdb.csu.edu.cn/rwt/BMJ/https/MNRYG3LTMWZG86UVPMYGE5LKF3SX85B/content/15/2/e247020[2]Günther U, Moos V , Offenmüller G, et al. Gastrointestinal diagnosis of classical Whipple disease: clinical, endoscopic, and histopathologic features in 191 patients. Medicine 2015;94:e714. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4602506/

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：大月亮