共刺激分子B7f

概述

目前,B7分子至少有两种蛋白,即B7-1和B7-2。B7-1的编码基因位于人类染色体3q13.3~q21区内,B7-1分子为型跨膜蛋白,属免疫球蛋白超家族成员,以单体形式表达于APC表面。B7-2的编码基因位于人类染色体3q13.3~q23区内,也是I型跨膜蛋白,属免疫球蛋白超家族成员,可能参与信号传导。

B7分子的受体和表达

1.B7分子受体包括CD28和CTLA4,也属于免疫球蛋白超家族,以单体或同源二聚体形式存在于T细胞表面,两者有31%氨基酸同源。CD28和CTLA4 IgV区的互补决定区MYPPY序列是B7分子识别的关键部位。B7-1与CD28的亲和力比B7-2高2~3倍,与CTLA4解离速度较B7-2慢,两者与CTLA4的亲和力比CD28高20倍。CD28的亲和力低,却是B7家族的主要共刺激受体。

2.B7的表达目前尚无完整资料,B7-1报道较多。正常细胞B7-1表达见于:外周血活化B细胞及单核细胞,滤泡中心及淋巴结髓质中的B细胞,淋巴窦隐藏的、胎儿胸腺髓皮质交界区的、脾和淋巴结的树状细胞,纤维母细胞;慢性炎症表达B7-1的细胞:慢性肝病肝浸润性T细胞、慢性丙型病毒性肝炎肝细胞、炎性肠病粘膜上的单核细胞、类风湿性骨关节炎滑膜液中的T细胞、皮肤朗罕细胞;肿瘤中表达B7-1的细胞:何杰金氏病的R-S细胞、滤泡性淋巴瘤的恶生细胞、黑色素瘤细胞、人肝癌细胞系、肾细胞癌的T等。B7-2的表达与B7-1相似,B7-2除可在上述细胞表达外,还可在静止单核细胞和脾B细胞及外周血树突状细胞上低水平表达。由此可见,B7分子常在浸润组织中的淋巴细胞表达。

B7分子促进T细胞分化及细胞因子分泌

B7-1和B7-2与CD28结合后,均可促进T细胞增殖、阻止T细胞凋亡、产生T细胞趋化因子,上调IL-2Rα、β和γ,增加IL-2mRNA的转录,增强细胞因子的分泌。上调CD40L表达和CTLA-4的mRNA水平;还可增强T细胞对超抗原的敏感性,介导CTL对靶细胞的效应功能;介导TB细胞间的粘附,促进体液免疫应答等。B7-1主要共刺激CD8+T细胞向CT分化,CD4+T细胞向Th1细胞分化,B7-2可共刺激CD4+T细胞向Th2细胞分化,对IL-4和TNF-γ的共刺激作用也强于B7-1。因B7-2表达早,甚至可在某些细胞固定表达,在启动免疫应答时可能起决定作用,但B7-2的共刺激作用不能使CD8+T细胞产生肿瘤特异性CTL。

B7分子在肿瘤免疫治疗中的应用

1.制备肿瘤疫苗

将野生型B16-BL6肿瘤细胞经静脉注射同系小鼠体內,诱发肺部转移癌,再将B7基因转染的MHC-I+B16-BL6肿瘤细胞注射荷瘤鼠,可使肺部转移癌退行性变;用经Ⅹ线照射过的B7+B16-BL6肿瘤细胞接种同系小鼠,可诱发机体产生预防野生型B16-BL6肿瘤肺部转移的免疫保护作用。B7+EL4淋巴瘤和B7+P815肥大细胞瘤一次免疫动物即可对野生型瘤产生免疫保护作用,灭活的野生型瘤细胞作疫苗则需多次大剂量免疫动物。采用鼠大脑肿瘤模型研究发现,用B7-1+肿瘤细胞免疫小鼠能抑制皮下接种的胶质瘤,但对大脑的胶质瘤无抑制作用,B7-1+肿瘤细胞和重组IL-12(rIL-12)共同免疫小鼠比二者单独免疫更加有效,而B7-1+ICAM-1+肿瘤细胞和rIL-12共同免疫小鼠能延长生存期。因此,转B7基因肿瘤细胞有可能是一种有前途的肿瘤疫苗,它能诱发机体系统性的抗肿瘤免疫作用。

2.转基因治疗肿瘤

将B7基因导入肿瘤细胞,增强肿瘤细胞的免疫原性,激发免疫应答。用低免疫原性的K1735肿瘤细胞注射同系小鼠不能诱发排斥反应,而转B7基因的K1735肿瘤细胞注入未经免疫的同系小鼠,则发生急性排斥反应。将B7基因导入肿瘤细胞,提高特异性CTL的活性,达到杀伤肿瘤细胞的作用。将鼠B7的CDNA导入一组有免疫原性的肿瘤细胞株中,用这些细胞株接种同系小鼠能使特异性CTL活性增高,使60%荷该种野生型肿瘤的小鼠肿瘤减退。

3.B7分子与细胞因子等联合诱导抗肿瘤免疫

利用皮下注射PyMT乳腺癌细胞的小鼠肿瘤模型,将携带鼠B7-1和人IL-2基因的E1缺如腺病毒载体(Ad5E1 mB7-1/human IL-2)注入瘤内引起非常有效的抗肿瘤效应,肿瘤快速完全退变达100%,而携带鼠B7-1基因(Ad5E1 mB7-1)载体组仅为38%,携带人I2基因( Ad CaIL-2)载体组为42%,空载体对照组为0%。所有肿瘤退变鼠对肿瘤细胞接种实验中表现出充分的保护性免疫,伴有强烈的抗PyMT肿瘤细胞的CTL反应。B7-1和IL-2联合表达增强肿瘤免疫原性对肿瘤治疗是有益的。

总之,B7分子在细胞免疫中的重要作用,已被越来越多的证据证实。随着研究的不断深入,为B7在肿瘤免疫治疗中的临床应用提供了更多的依据,为人类征服肿瘤提供了一种新的武器。