阅思问随记-免疫

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第3版《医学免疫学》

第一章 医学免疫学概述

人类的生存环境中存在大量病原微生物-病毒、细菌、真菌、原生动物和多细胞寄生虫。如果上述微生物入侵人体，将触发体内何种反应？会造成什么结果？由机体哪一系统负责对其产生反应？反应物质是什么？如何反应的？又是如何适时适当终止反应的？（病原微生物所导致的机体损伤包括直接毒性损伤、间接免疫反应损伤、占位压迫阻塞性损伤？再由损伤启动炎症反应而致炎性损伤？病原微生物种类不同导致抗原各异从而引发不同类型和不同强度的免疫反应，其组成成分及生活周期差异导致不同的组织细胞毒性，入侵部位不同造成机体组织系统损伤各异而形成不同的功能障碍，而病原微生物存在于组织细胞内外不同导致免疫反应类型和清除难易的不同？）

在与传染病长期的斗争中，人类获得了一些经验性的认识，即机体内存在一种能够抵御病原微生物入侵的能力，人们开始思索如何把这种机体能力调动起来预防传染病。历经两个多世纪的科学探索，科学家获得了明确的答案：是机体免疫系统通过淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞和抗体、细胞因子等免疫分子，以免疫应答的方式对病原微生物入侵和外源生物性刺激（免疫学家称之为外源性抗原）产生反应，其结果是有效地清除这些抗原性物质，从而确保自身稳定。（相同的原子或分子的不同组合为什么最终形成了具有了生命力的不同生物体而且具有了这种区分非己成分的能力？一切生物反应包括免疫反应均离不开物质间的相互作用，应该有其物质基础，源于同一生物体内各种物质组成成分的分子空间结构的相容性及负载电荷的相吸性或者其他相互作用？所谓的物以类聚人以群分？在最基本的分子结构和成分相同的情况下，同种蛋白比如血红蛋白的种属和个体差异始于氨基酸种类、序列和连接于其上的金属离子或其他基团的差异？）

免疫（immunity）一词源于拉丁文immunitas，其原意指免除赋税或徭役，为免疫学借用引申为免除瘟疫，即抵御传染病的能力。执行免疫功能的器官、组织、细胞和分子构成了免疫系统（immune system）。（如果没有免疫系统的存在，不同病原微生物的组织细胞之间能够相容吗？没有免疫系统的单细胞生物或多细胞生物之间能够相容吗？有没有存在相斥相容现象？）

免疫细胞和分子针对外源生物性物质所产生的反应称之为免疫应答（immune response）。研究免疫系统结构和功能的学科称之为免疫学（immunology）。医学免疫学（medical immunology）是一门研究人体免疫系统结构与功能、免疫相关疾病发生机制以及免疫学诊断与防治手段的生物医学科学。

本章概要介绍了免疫系统的基本组成与功能，免疫病理、免疫性疾病和免疫学应用的策略与技术，重点阐释免疫应答的基本规律与特征。

第一节 免疫本质和免疫功能

免疫学的本质特征是识别“自我（self）”和“非我（non-self）”

“自我”的成分不会引起免疫应答（也即物质间的相互作用？），导致的是免疫耐受（immune tolerance）（物质间的无反应性？），机体的免疫系统不会攻击自身的物质，避免破坏自身的组织导致自身免疫病（autoimmune disease）的发生；“非我”的成分会引起免疫系统的攻击，导致的是免疫应答（从物质间相互作用和生化反应角度而言，其实质上可以理解为作为始动因子的外源性或内源性物质来启动免疫系统内的某一物质反应，从而触发物质间一系列级联式的理化反应，最终引发一系列的生物学效应？）。当外源的病原微生物进入机体后，机体的免疫系统就会将它们认定为“非我”的物质（免疫系统有无类似中枢神经或电脑CPU的主动识别区分处理及发布指令的能力？如果单单依靠物质接触后来启动一系列反应，那么“非我”物质实质上应该是能够被免疫系统相关认定部门如受体、抗体等感知并与之产生后续级联反应的物质？），从而产生免疫应答反应，清除这些外源的致病微生物，保护机体自身。因此，免疫学可以被认定为是一门区分“自我”与“非我”，保护“自我”，抵御“非我”的学科。

但是，免疫学中 的“自我”和“非我”与生理学上的“自我”与“非我”是不同的概念（生理学的“自我”和“非我”参与了主观意识？而免疫学的“自我”与“非我”仅仅是客观的物质间能否相互作用？）。生理学上区分自我和非我非常简单，也很明确，来自于自身体内的组织细胞就是自我，外源物质都是非我的（注重物质的来源?）。而在免疫学中却不是如此简单区分的( 注重物质间有无反应？）。

在机体发育的早期，机体免疫系统接触过的抗原才被免疫系统认定为“自我”的抗原（如果HBsAg、HBeAg及HBcAg可以透过胎盘屏障，那么不仅宫内感染的新生儿几乎所有的新生儿及其发育成熟后的免疫系统是否会将其视为自身抗原，HBsAg阳性母亲的新生儿将不会对HBV产生免疫反应？然而事实并非如此？），有些自身抗原由于特殊的解剖学原因在机体发育早期并没有接触过免疫系统，比如脑、眼球和睾丸内的抗原成分。因此，这些抗原虽然是自身抗原，但是机体的免疫系统却将它们视为“非我”的抗原。如果成熟的机体的免疫系统因为各种原因直接接触到了这些自身抗原时，就会诱导免疫应答反应，产生自身抗体，导致自身免疫病。比如交感性眼炎（sympathetic ophthalmia），当一侧的眼球因为外伤等原因出现贯通伤，机体的免疫系统接触了眼球内的“隐蔽抗原”，从而诱导产生了针对这些抗原的自身抗体（autoantibody）和自身反应性T淋巴细胞，它们将攻击对侧原本正常的眼球，导致致盲性的炎症的出现（在发生交感性眼炎时血液中是否能够检测出相应抗原的抗体及自身反应性T淋巴细胞？正常情况下，为什么这种屏障可以使免疫系统接触不到这些抗原，而在产生相应抗体及自身反应性T淋巴细胞后免疫系统就能够接触到健康眼球的这些抗原并发生免疫反应？缘于机体在生成抗体及产生自身反应性T淋巴细胞之前所涉及的环节中比如抗原提呈阶段的树突状细胞直径较大无法透过屏障？而后产生的抗体和自身反应性T淋巴细胞直径较小可以透过屏障与相应抗原产生免疫反应？）。

另外，如果机体在发育的早期因为各种原因就接触到了外源的抗原，那么机体的免疫系统就会将这些抗原视为“自我”的抗原，当机体成熟后遇到相同的抗原之后，这些抗原就无法诱导机体产生免疫应答反应，这就是获得性免疫耐受现象。

因此，判断一种抗原对机体免疫系统是“自我”的抗原还是“非我”的抗原标准并不是这种抗原是否来自机体自身，而是机体在发育的早期，免疫系统是否接触过这种抗原（从我们观察到的典型母婴传播HBV感染由免疫耐受逐步进展到免疫清除、免疫控制和免疫失控的各个自然史阶段而言，针对HBV的特异性免疫系统存在抗原作用下的抑制、逐渐成熟和部分衰退阶段，但单纯用机体发育早期接触HBV相关抗原而形成稳定的获得性免疫耐受似乎难以解释母婴传播HBV感染患者自然史中免疫系统各个阶段演变的全过程？）。

免疫系统具有三大功能，分别是免疫防御（immune defense）、免疫监视（immune surveillance）和免疫自稳（immune homeostasis）

免疫防御的对象是外源的病原微生物，包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等，当这些外源的病原体进入机体后，就会诱导机体的免疫系统产生免疫应答，首先是引起非特异性的固有免疫应答（在没有特异性抗原物质介导下，固有免疫系统如何有效区分这些“非己”成分的？）。

如果固有免疫应答无法完全清除这些病原体，就会引起后续的特异性的适应性的免疫应答（固有免疫应答完全清除的情况下不是也会启动适应性的免疫应答吗？），完全清除这些病原体，保护机体自身，同时形成免疫记忆（免疫记忆的物质基础是什么？每一个细胞是否如同一个具有不同功能的电脑，部分细胞在接受信号刺激完成指令性任务后还可以存储相关记忆信息，而在再次接触到相关信息后很快发生相应反应？）当下次再次遇到相同的病原体时，就会产生更快更强的免疫应答反应（更快更强的反应建立的细胞基础是什么？快速的分裂增殖和分泌更多的免疫促进细胞因子？）如果适应性免疫应答也无法完全清除入侵的病原体，那么就会导致慢性感染状态甚至导致机体的死亡（病原体休眠或静止状态下的感染是否就是潜伏性感染？是否属于慢性感染状态？）。

免疫监视的对象主要是体内突变的肿瘤细胞（机体不断地存在一些细胞发生基因突变而形成肿瘤细胞，但不一定能够形成肿瘤，肿瘤的产生缘于免疫系统不能有效清除基因突变后形成的肿瘤细胞？因此，最终肿瘤发生与否关键在于两方面，一是免疫功能正常，但突变形成的肿瘤细胞抗原性弱，不容易被免疫系统识别清除，类似于免疫逃逸？二是突变的肿瘤细胞形成的肿瘤相关抗原虽然能够容易被免疫系统识别，但由于免疫系统功能低下或受抑制导致其不能有效识别清除突变形成的肿瘤细胞？），由于各种原因，机体内总是会不断地产生各种转化后的肿瘤细胞，肿瘤细胞会因为表面的MHC I类分子表达下调（导致内源性抗原的提呈下降，引发自我识别障碍，导致容易被免疫系统作为非我成分识别清除？）、过度表达某些自身抗原（何为过度表达自身抗原？这些自身抗原是直接表达于细胞膜表面还是借助于MHC I类分子表达的？如果不过度表达则这些自身抗原就有可能不被免疫系统识别清除？也即自身抗原的识别清除与表达的量有关，有浓度依赖性？为什么导致这一现象？）或者表达肿瘤特异性的抗原（这些已经变化的肿瘤特异性抗原对于机体免疫系统而言属于内源性抗原还是外源性抗原？最终由MHC I类还是II类分子来提呈？）等被机体的免疫系统识别而清除。

近年来，肿瘤免疫学家们提出了肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting）理论，认为肿瘤与免疫系统的相互作用主要可以分为三个阶段，免疫监视只是其中的第一个阶段，第二个阶段为免疫平衡（是否可以理解为免疫系统的再平衡阶段？），第三个阶段为免疫逃逸（可以分为免疫功能正常情况下的抗原变异性逃逸和抗原变异未变情况下的免疫功能下调或抑制性逃逸？）。

免疫自稳的对象主要是机体内衰老、凋亡、坏死的细胞和免疫复合物等，主要通过免疫系统中的吞噬细胞实现这一功能（相当于终末垃圾处理中心？），从而保持自身内环境的稳定。比如，外周血中的衰老红细胞就是在脾脏出被吞噬清除的。临床上脾脏功能亢进导致贫血，就是因为红细胞在脾脏中被病理性的过度吞噬清除导致的（吞噬细胞吞噬这些细胞和物质的物质基础是什么？通过损伤相关分子模式、Ig的Fc段受体等？未发生衰老的红细胞为何在脾功能亢进时被巨噬细胞吞噬？此种情况下红细胞、巨噬细胞及脾脏内环境方面究竟发生了哪些变化，从而导致了这种病理性的过度吞噬？）。