如果早点遇见你，IL-6（收藏帖）

芒果将从①临床诊断思维；②为什么体温是37℃？③发热到底是怎么回事？④有种病叫发热待查；⑤发热时血常规变化；⑥IL-6，如果早点遇到你；⑦CRP，从临床到科研；⑧发热，再烧一会儿？⑨Nature报道不明原因发热新突破；⑩发热相关基因，可以发生信论文吗？可以！等诸多角度，结合临床、科研、教材和指南以及优秀推文等全面总结发热的相关知识。

手边有曹雪涛和何维主编的《医学免疫学》（第三版），按照目录，绪论介绍免疫学基本概念和免疫学发展史；基础免疫学部分的知识架构非常好。抗原、抗体、补体、细胞因子（可溶性蛋白），白细胞分化抗原和黏附分子、主要组织相容性复合体（膜蛋白），然后是固有免疫，抗原的加工和处理，T细胞免疫，B细胞免疫（适应性免疫），免疫调节，免疫耐受（免疫调控）。目录的逻辑性非常强，很值得玩味。

白介素（ https://healthjade.net/interleukin/#Interleukins_general_properties ）

科学家在1957年发现干扰素（IFN），它由病毒感染的细胞产生并干扰其他病毒的感染（Isaacs 和 Lindenmann，1957）。在接下来几十年，人们意识到干扰素包含一系列具有辅助特性的相关蛋白。从1960 年开始，主要由白细胞和其他细胞上清产生的各种“因子”被描述为以各种方式作用于其他白细胞或体细胞。它们通常被赋予一个描述性的名称，或其起源细胞相关，或与其他细胞功能相关，从而产生无数名称。

分子技术的应用使我们确定某些细胞因子具有多种活性，而不同的细胞因子具有相似的重叠活性。基于遗传结构和蛋白特征的系统分类是有效的。细胞因子、干扰素、白细胞介素 (IL)、生长因子 (GF)、趋化因子 (CK)以及它们的受体 (r 或 R) 和信号通路的相互作用网络和级联非常复杂。

 细胞因子是 Stanley Cohenin 于 1974 年创造的一个术语，试图对造血和非造血细胞分泌的众多调节蛋白采取更系统的方法。细胞因子在调节先天性和适应性免疫系统方面发挥着关键作用。它们是多功能肽，现在已知除免疫系统的细胞外，由正常细胞和肿瘤细胞产生。这些局部信使和信号分子参与免疫系统的发育、细胞生长和分化、修复机制和炎症级联反应。所有细胞因子都通过与特定的跨膜受体结合而发挥作用。通常，这些受体有两个主要成分：确保配体特异性的低亲和力配体结合域和通过细胞内信号通路激活靶基因启动子的高亲和力效应域。细胞因子主要包括： 

1. 干扰素：真核细胞对病毒感染、肿瘤和其他生物诱导物产生反应的蛋白。它们促进其他邻近细胞的抗病毒状态，也有助于调节免疫反应，表现出多种其他活性。 
2. 生长因子：激活细胞增殖和/或分化的蛋白。生长因子在许多不同的细胞类型中刺激细胞分裂，其他的则是特定于特定细胞类型的。它们促进结缔组织、神经胶质和平滑肌细胞的增殖，促进正常的伤口愈合并促进红细胞（促红细胞生成素）的增殖和分化。
3. 趋化细胞因子：一大类结构相关的低分子量蛋白质， 具有有效的白细胞活化和/或趋化活性。“CXC”（或a ）和“C-C”（或b ）CK 子集基于四个保守半胱氨酸中前两个之间氨基酸的存在与否。第三个子集“C”只有两个半胱氨酸，迄今为止只鉴定出IL-16。第四个亚组 C-X3-C CK 在前两个半胱氨酸之间具有三个氨基酸残基。
4. 白细胞介素：一组主要由白细胞分泌的细胞因子，主要影响造血细胞和免疫细胞的生长和分化；也由其他正常和恶性细胞产生，并且在调节造血、免疫、炎症、组织重塑和胚胎发育中具有重要意义。（目前白细胞介素有40个成员，该表不全。）

本次，我们主要围绕发热（准确说是感染，因为感染未必发热）来阐释IL-6。

1980年， IL-6被Weissenbach发现，并命名为β 2 干扰素；随后不断被其他人发现并先后命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子、B 细胞生长因子，肝细胞刺激因子等。直到其基因被克隆出来后，才命名为IL-6。IL-6是一种多功能细胞因子，基本上所有人体细胞都能在某种条件下产生IL-6，类似于管家基因，因此作为检测指标敏感性高，特异性差。一般由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞、以及多种瘤细胞所产生。

在感染、内外伤、手术、应激、脑死亡、肿瘤以及其他急性反应过程中会快速产生IL-6。细菌感染时，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成。一般是IL-6立即升高，PCT在2h后增加，CRP在6h后增加。三者相比，IL- 6敏感性高于PCT与CRP，而PCT与CRP特异性高。★对于炎症和感染性疾病，联合检测PCT，IL- 6，CRP既可以提高感染的早期诊断率，避免漏诊，又可以减少误诊。对于脓毒症，IL-6是脓毒症发生的预警和早期诊断的指标，PCT是脓毒症（细菌性）的确诊指标，CRP是脓毒症的辅助诊断指标。

IL-6通过细胞表面的I型细胞因子受体传导信号，该复合物由结合配体的IL-6Rα链（CD126）和信号转导成分gp130（也称为CD130）组成。CD130在大多组织中普遍表达，而CD126表达仅限于某些组织。此外，人血清和尿液中还存在可溶形式的IL-6R（sIL-6R），sIL-6R/IL-6复合物可促进神经元的存活。

IL-6的作用对象非常广泛，即可作用于免疫细胞，也可作用于非免疫细胞。当然，一顿操作猛如虎，都是为机体防御感染或应激做充分准备。

在感染时，IL6可诱导肝脏急性期蛋白的合成，包括CRP，补体C3，纤维蛋白原，血小板生成素，血清淀粉样蛋白A和铁调素（但抑制白蛋白的生成）；诱导血管内皮细胞产生IL-6，IL-8，单核细胞趋化蛋白1（MCP-1），细胞间粘附分子1（ICAM-1）和C5a受体，并诱导血管内皮钙黏着蛋白分解。但是，IL-6持续或过量生产，可导致各种疾病的发生或发展。

肝细胞损伤早期，库普弗细胞分泌TNFα，从而以自分泌方式诱导IL-6的大量表达。然后IL-6刺激肝细胞增殖。也就是说，IL-6既可诱导肝细胞产生一系列抗感染的细胞因子，也对肝细胞的增殖有益处，特别是有肝细胞损伤时。（我们会发现，TNF-α比IL-6产生的更早期，可以说是早早期指标）。

因此，对于发热待查病人，检测IL-6的意义在于识别病情的恶劣程度，而不是确诊病因。但是，鉴于IL-6对感染（或发热）的高敏感性，一旦治疗有效，IL-6也是最先下降的指标，是预后判断的极好指标。