肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样分子2

tumor necrosis factor -α induced protein 8 like-2 (TIPE2)

概述

肿瘤坏死因子-α诱导蛋白8样分子-2(TIPE2)是一种新的免疫负性调节因子,主要通过抑制T细胞受体和Toll样受体信号途径来实现负向调控效应,因而参与维持免疫稳态。TIPE2的异常表达则可能是导致免疫功能紊乱的重要原因。

肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8样分子-2的结构与分布

1.肿瘤坏死因子-α诱导蛋白-8家族成员包含4个不同的蛋白分子,分别为 TNFAIP8( TIPE), TNFAIP8样分子-1(TIPE1)、TIPE2和TIPE3。 TNFAIP8家族成员之间的氨基酸序列同源性约为54%,蛋白结构均为α型蛋白,并以独特的折叠方式包绕着一个巨大的疏水性内核。TIPE2属于 TNFAIP8家族成员之一,最初是从患有自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠中分离获得的。TIPE2的晶体结构包含6个反向平行的α螺旋,而α5螺旋由于脯氨酸153的存在而形成了一个纽结,因而被分为α5a和α5b两个较短的单螺旋。既往研究认为,TIPE2结构中可能包含了一个死亡效应域(DED）样结构,但实际上,TIPE2结构类似于DED的拓扑异构体,与DED呈镜面对称。TIPE2三级结构的一个重要特征是包含疏水空腔,其结构在各物种间高度保守,推测其可能具有相似的功能,即在免疫稳态的维持中与免疫分子相互作用,疏水空腔在与辅因子竞争性结合后启动免疫应答。

2.TIPE在淋巴细胞和骨髓细胞中优先表达,同样也可在其他类型细胞中在TNF-α的诱导下产生。研究证实,人类TIPE2与小鼠不尽相同,它不仅在造血细胞中表达,而且在很多类型的非造血细胞中也有表达,包括肝细胞、脑和脑干组织中神经元细胞、子宫颈和食管的鳞状上皮细胞、输尿管和膀胱的移行上皮细胞、胃和结肠及阑尾的腺上皮细胞等。TIPE2在肝细胞和神经细胞中表达可能与免疫豁免有定联系;而在不同类型已分化的被覆上皮中,TIPE2可调控上皮细胞的增殖与分化;在腺上皮中则与分泌活动相关。TIPE2基因敲除小鼠在出生后2个月均会出现体重减轻、脾大、白细胞计数增多以及多器官感染等慢性病症,甚至发生早期死亡。TCR对配体的作用高度敏感,从而产生更多的细胞因子;同样,TIPE2缺陷的巨噬细胞被脂多糖(LPS)刺激后,其效应也被明显放大。新近研究证实,TIPE2无论是在肿瘤、炎症、损伤还是自身免疫疾病的发生发展过程中均有着重要的作用和意义。例如在人非小细胞肺癌(NSCLC)组织中,TIPE2水平与原位肿瘤的大小、淋巴结转移及临床分期呈明显负相关;且TIPE2可通过激活CD8+T细胞和自然杀伤细胞(NK）介导的抗肿瘤免疫反应抑制乳腺癌的进展和转移。

TIPE2在自身免疫疾病中的病理生理意义

1.自身免疫性肝炎

在用刀豆素A( concanavalina,ConA)诱导的AIH小鼠模型中,观察到TIPE2表达明显降低,提示TIPE2在AIH的发病机制中可能具有潜在作用。在TIPE2缺陷的小風诱发自身免疫性肝炎后,与对照组相比其血清中丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平明显升高,促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-12含量均明显增多,并观察到更严重的肝脏炎性病理损害等。上述结果表明,TIPE2在AIH发病过程中起到保护肝功能的作用,同时能抑制促炎细胞因子的过度产生。由此可见,TIPE2是预防肝功能障碍的重要调控因子,且能抑制AIH中自身免疫性炎症反应的不断恶化,提示TIPE2可能成为AIH治疗中的新靶点。

2.原发性胆汁性肝硬化

研究发现,在PBC患者外周血单个核细胞(PBMC）中TIPE2表达下调,且早期PBC患者TIPE2表达水平明显高于晚期PBC患者;同时,TIPE2mRNA表达越强,患者血清ALT、γ-谷氨酰转移酧、碱性磷酸酧水平就越低,提示TIPE2表达水平与肝功能指标呈负相关。TIPE2的表达与多种细胞因子,如TNFQ、IL-1β及IL-8等的水平呈显著负相关。此外,在接受熊去氧胆酸(UDCA)治疗后,有硏究观察到患者TIPE2表达水平明显升高。进一步观察证实,在TIPE2敲除的PBC患者PBMC中核因子-κB(NF-κB)通路活性增强,表明TIPE2下调的PBC患者中,其PBMC对病原体相关分子模式(PAMP)存在高反应性,在某些诱因的作用下高度敏感的T淋巴细胞及免疫细胞引起胆管上皮细胞的破坏,导致PBC发生。因此,TIPE2表达下调参与了PBC的致病过程。

3.重症肌无力

据 Zhang等报道,重症肌无力(MG)患者PBMC中TPE2水平明显下调,且血清IL-6、IL-17和IL-21水平与TIPE2表达强度呈显著负相关。在LPS刺激下,MG患者PBMC中TIPE2表达明显受抑,同时出现转录因子维A酸相关孤独受体γ的表达以及血清Th17相关细胞因子包括IL-6、IL-17和IL-21水平的升高。通过腺病毒转染上调TIPE2基因表达后发现,维A酸相关孤独受体γt及Th17相关细胞因子水平与对照组相比明显下降,进一步论证了MG患者中TIPE2参与TLR4介导Th17细胞相关免疫应答反应,并在其中发挥重要负向调控效应。

4.结肠炎

有资料表明,TIPE2可通过促进共生菌群在结肠中的播散而参与结肠炎的发病过程。从炎症浸润、黏膜结构破坏程度以及组织病理学评分的结果可见,TIPE2敲除小鼠对葡聚糖硫酸钠盐(DSS)诱导产生的结肠炎易感性明显下降,产生炎症因子和结肠组织中炎细胞浸润均相应减少。研究证实,TIPE2表达缺陷的造血细胞对减轻TIPE2敲除小鼠的结肠炎炎症反应及改善结肠炎的病情都有着重要作用。我们推测,TIPE2缺陷小鼠对DSS诱导产生的结肠炎发生耐受,其可能原因是增强了机体对肠道共生菌的免疫反应,强化了巨噬细胞和中性粒细胞对细菌的清除作用。