再回首｜硬膜外腔里的“中药罐”

前几天在产房当班，同事特别交待有几个硬膜外穿刺包要先用，不然快过期了。我们科里还规定，所有椎管内(硬膜外/蛛网膜下腔)用药及其有效期都需要两人核实确定。

上述规定，与任何其它有关患者安全的条例规范一样，多半来自于历史的经验教训，无论从他人还是从自身，无论从系统还是从个人，这对于减少甚至杜绝给错药或给过期药，避免伤害患者起到重要作用。尤其是硬膜外腔/蛛网膜下腔，比其它用药途径更挑剔，能够经此给的药物数量不多，而且含防腐剂的药物也不能用于椎管内。即使同种药物，比如最常用的局麻药，也有含防腐剂和不含防腐剂之分(国内药物通常在药物使用说明书上发现)。如果给了不应该给的药，后果不堪设想，严重者可致残致死。

历史上经硬膜外腔/蛛网膜下腔不当给药的事并不罕见，有的源于不慎，有的则源于无知，有意无意地这里成了“中药罐”。这类事中外皆有所闻。

①巴西曾报道过数例因为使用带防腐剂的吗啡，引起患者蛛网膜炎，导致终身残疾[1]。

②把昂丹司琼加入硬膜外阻滞剂中，试图减少产妇的恶心呕吐[2]。

③把地塞米松加入硬膜外分娩镇痛药液里，试图减少产后腰痛[3]。

④也有人试用瑞芬太尼硬膜外分娩镇痛。

⑤不小心误打错药进入硬膜外腔或蛛网膜下腔的，五花八门，难以置信。而且，实际发生率和药物种类可能远远高于报道中所见的。在Google Scholar上寻找“inadvertent epidural injection(意外硬膜外注射)”，我们发现，硬膜外误用的药物种类繁多，不论后果如何，无一例外地给医患造成身心冲击。

• 硫酸镁[图1][4]、麻黄素[5]，所幸除让医护人员心神不宁外，未造成患者的严重后果。
• 胰岛素-低血糖明显[6]；硫喷妥钠-严重低血压[7]；琥珀胆碱-复苏室呆了3小时[8]；顺阿曲库铵-术后继续延长气管插管入住ICU[9]；瑞芬太尼-血氧饱和度降至33%，失去知觉，胸部和腹部肌肉僵硬[10]；这些短暂紧急情况被及时发现和应对。
• 氯化钾-肺水肿心衰[11]。几乎致命，经置入主动脉内球囊反搏支持数日才得以抢救过来。
• 2%洗必泰+70%酒精，腰麻误用导致严重背痛、进行性四肢瘫痪和括约肌功能障碍，慢性蛛网膜炎，终身残疾[12]。
• 氨甲环酸，当作布比卡因误用于腰麻，导致患者死亡[图1][13]。

图1. 药物外观类似造成误用

静脉用氨甲环酸和腰麻用布比卡因[13]

静脉用硫酸镁与硬膜外局麻药[4]

从上述椎管内给药的案例看，不管是第①种由于当时历史上人类无知，造成医源性的化学性蛛网膜炎，还是第②③④种，把患者当“小白鼠”，有专门的伦理委员会监管临床研究是必须的、迫切需要的；我们医护人员更有必要从心底里明白把椎管内当作“中药罐”的危害性[14]。

其实，国人的“伦理委员会”更应该类似美国的“医院医学研究管委会(institutional review board，IRB)”，履行的不只是伦理问题的监管，还需要对研究的目的、内容、设计进行监管。专职人员也会因此寻找文献，确定这项研究的意义何在。这种监管更有“全球化”监管的趋向。中国有2005年建立的“中国临床试验注册中心”( http://www.chictr.org.cn/) ，欧洲有1995年建立的”欧洲药品管理局” ( https://www.ema.europa.eu/en) ，美国有2000年建立的国立卫生研究院下属的、与FDA(食品和药物管理局)协同管理的临床试验研究数据库( https://clinicaltrials.gov/) 。

想起当年设计中国行临床研究，对于是做自然临床试验还是做随机分组临床试验难于抉择，在决断过程中咨询过几位著名学者，包括时任《麻醉与镇痛》杂志产科麻醉专栏主编、西北大学麻醉科副主任、产科麻醉主任Cynthia Wong医生，前产科麻醉与围产医学会会长、哈佛大学布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）产科麻醉主任William Camann医生，《麻醉与镇痛》杂志主编、斯坦福大学附属医院麻醉科Steve Shafer医生等人，最后大家一致认为：由于违背伦理而不能在美国做的临床研究，同样也不能在其他国家做。得出的结论非常能代表当今临床研究伦理。如今，国际化的监管，正体现出这种人文理念，人类世界的每一个个体都应得到同等的对待。我们都不希望当年东北731部队的人体试验那一幕再度重演[15]。

我们从小便浸染于中华文化，中医中药也是医学院的必修课。历史上，中药的产生与发展不依靠临床研究。中药给人以“整体平衡，没有副作用”的印象，其“因人而异、主方加减”的做法让西医一板一眼的循证“相形见绌”。在中西医结合大环境中，学西医的医护人员，是否还需要坚持西医”原则“？循证与“主方加减”能统一在临床结局上吗？用一个围产医学最客观的标准来衡量，是否能更有益于改善母婴临床结局呢？

中药汤剂丸剂和饮食一样进入胃泡，饥饱有度，各自掌控，也无大碍。“主方加减”的做法，受益于老天给我们的感官和自然屏障，似乎没有太多问题。一旦改为“强迫性”、非自然途径的、超越了传统医学给药模式的肌肉或静脉注射，甚至通过硬膜外腔、蛛网膜下腔给药，如果依然漫不经心，甚至随心所欲，再佐以“主方加减”的思维和做法，上述案例结局的泛滥成灾只是时间问题。

我们的食品药物监督局，按照现代医学的科研规范监控，看似繁琐，但确实得按部就班。第一步看看在动物身上有没有作用，第二步看看人体毒性反应，第三步看看有没有达到预期的临床作用。我们的医护人员在实际使用中，还需要有权衡利弊和效益(cost-effective)分析，用最小的代价(副作用)和花费(药物本身+给药途径)获取最好的临床结局。

想用的药还能随意加入硬膜外腔/蛛网膜下腔吗？想不到被西医衍生出来的规矩限制了。那怎么体现出“百花齐放”？不用新药、不试验新药、不开发老药新途径，医学怎么进步？

西方医学的发展，不仅仅对医学伦理有严格的规范，对医学创新也不例外。临床医学和临床研究是两个不同的层面，有不同的相关配套的规则，这就有了研究计划和医院医学研究管委会(IRB)监管的需要。也就是说，我们的底线是，在IRB监管下可以使用至今还不确定的临床介入，包括前面提到的硬膜外地塞米松、昂丹司琼，历史上还有新斯的明，甚至第二产程水中分娩，但在没有证实确切疗效和危害性前，禁止广泛随意使用[致产房｜美国儿科学会联合美国妇产科学会 - 水中分娩禁令]。事实也证明这种运作和国际监控的必要性，此外关于地佐辛，且不说为什么美国停用该药，国内同仁热衷研究的这个镇痛药物注射液带有防腐剂，能否用于硬膜外镇痛尚有待商榷[16]。我们每个人的思维和知识都有死角，系统层面管理解决的就是这类问题。

精准个体医疗呢？对某些疾病没有确切治疗方法，这些患者怎么办？

确实，作为不同个体，人与人之间都会有区别。根据体重给药是非常普遍的一种办法。在美国这个肥胖病流行的国度，药物还分别根据瘦体重(去脂体重，lean body weight)、真实体重、标准体重给药的。至今还没有根据种族、性别、身高给药的。这也不是根据推测或是想象就能直接改变药物的用法或剂量的[文荟谭｜剖宫产腰麻剂量还需计较产妇身形胖瘦吗？][再回首｜“我们不一样”—— 从局麻剖宫产说起]。

临床有些情况，医护人员也确实无能为力。西方医学对这块也有非常明确的运作机制，对于没有确定治疗的情况下，可以选用替补医学(complementary and alternative medicine，CAM，系非主流医学)这类方法。美国有中医、针灸、脊椎按摩疗法(chiropractice)等[17]，欧洲包括顺势疗法(homoeopathy) 、手法疗法或操作(manual therapy or manipulation)、植物疗法或草药(phytotherapy or herbal medicine)。美国也有33所整骨医学院培养整骨医学博士(Doctor of Osteopathic Medicine，DO)。晚期肿瘤患者也被特许专门使用某类研制中的新药或方法，给予“死马当作活马医”的一线希望。

以前在国内做内科医生的时候遇到了两个农村来的尿崩症患者。他们用静脉或肌肉注射脑垂体后叶素疗效显著，而转用口服药物则难以控制症状。市场上昂贵的去氨加压素(DDAVP)滴鼻剂，患者都负担不起，也没有冰箱冷藏保存。滴鼻可以跨过肝脏首过效应给了我启发，通过反复实验，调节酸碱度、渗透压、浓度，我研制出安全有效控制尿崩症的滴鼻剂以供他们回家使用[18]。这个例子中，除了有创新，有非主流医学的成分，有患者知情同意外，我也切身体会到，药剂学里很多学问，将一个药随意改途径不是一件容易的事。记得他们出院时千言万语汇成一个“感谢”。其中一位信奉宗教的女士，认准这是“上帝”显灵了。出院时，她让我接受了我从医以来最昂贵、最珍贵、最难以忘怀的礼物：一箱亲戚朋友送给她的苹果，当时她一直舍不得吃，也不知晓苹果已烂掉。

医患关系其实就那么简单，鞠躬致谢100多年前就有，一直延续至今。“医生的职责就是把插队去见上帝的病人揪出来，让他们好好排队。”这就是互敬双赢的力量。

不少人都有看错药物、给错药物的经历。我们怎么对付前面⑤提及的情况？扣奖金，降职，以一儆百？这样做可能会一时有效，如果不寻根求源，以后还会出现类似问题，或许是不同的药，或许只是换了当事人；一味重罚还有可能助长掩盖、蒙混说假的氛围，最后伤害到患者，危及他们的生命。试想一下，上述硬膜外给了胰岛素、硫喷妥钠、琥珀胆碱、顺阿曲库铵、瑞芬太尼、氯化钾的患者，如果医护人员未及时发现，或为避免受罚而掩盖不说，这些患者被进一步伤害的可能性会有多大？只有毫无掩饰地还原及报告意外事件全貌，才能让大家引以为戒，在制定备案应对的同时[3-13]，改进完善系统，防范意外之错，更好地从根本上解决问题，杜绝后患。

普通医院病房给患者分发药物有一系列“三查七对”的安全措施，手术前也有了核查的规矩，只有麻醉科医生是处方、拿药、给药“一条龙服务”，我们怎么保障用药安全？加了这那的步骤，毫无疑问多了不少琐事，可能会招来效率、效益降低的质疑和责难。但是从另一方面讲，生命无价，患者身心躯体健康伤害少了，医疗赔偿也就少了。此外，也曾听说过有医生因为误用药物使患者致死后自杀的惨事。建立一个安全用药的体系，也是维护医护人员身心健康的保障。

硬膜外腔用药的种种事情，不管是由于初生牛犊不怕虎的莽撞，还是来自于创新医学进行新药新途径的探索，或是不慎给错了药，我们医护人员都应该有一个共识：硬膜外腔不是中药罐，不应该什么东西都往里加。医学以人为本，我们医者应时刻牢记“Do not harm！” 

我们也充分意识到，西方医学和传统中医有很多不同，西方医学秉承循证理念[再回首｜循证医学过时了吗？]，不必强求与中医“同化统一“，不必拘于形式主义，唯有朝向一个共同目标努力，尽力解除疾病带给人类的痛苦。

参考资料

1

Rice, M. Y. K. Wee, K. Thomson, Obstetric epidurals and chronic adhesive arachnoiditis, BJA: British Journal of Anaesthesia, Volume 92, Issue 1, January 2004, Pages 109–120

2

Han DW, Hong SW, KWON JY, Lee JW, Kim KJ. Epidural ondansetron is more effective to prevent postoperative pruritus and nausea than intravenous ondansetron in elective cesarean delivery. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2007 Jun;86(6):683-7.

3

McLain RF, Fry M, Hecht ST. Transient paralysis associated with epidural steroid injection. Journal of spinal disorders. 1997 Oct 1;10(5):441-4.

4

Goodman EJ, Haas AJ, Kantor GS. Inadvertent administration of magnesium sulfate through the epidural catheter: report and analysis of a drug error. International journal of obstetric anesthesia. 2006 Jan 1;15(1):63-7.

5

Sidi A, Froelich MA. Inadvertent epidural injection of ephedrine in labor. Journal of clinical anesthesia. 2004 Feb 1;16(1):74-6.

6

Kal JE, Vlassak EE, Bulder ER, Franssen EJ. Inadvertent epidural administration of insulin. Anaesthesia. 2007 Jun;62(6):621-3.

7

Huang SY, Wang CC, Chang WK, Chan KH, Chu CC. Intravenous propofol precipitates the hypotension induced by inadvertent epidural thiopental injection. Acta anaesthesiologica Taiwanica: official journal of the Taiwan Society of Anesthesiologists. 2006 Dec 1;44(4):239-42.

8

Toleska M, Naumovski F, Dimitrovski A. Accidental injection of succinylcholine into epidural space as a test dose.Saudi J Anaesth. 2020 Apr-Jun;14(2):238-240. doi: 10.4103/sja.SJA_646_19. Epub 2020 Mar 5.PMID: 32317884

9

Vassilakos D, Tsakiliotis S, Veroniki F, Zachariadou C, Giala M. Inadvertent epidural administration of cisatracurium. European Journal of Anaesthesiology (EJA). 2004 Aug 1;21(8):671-2.

10

Xu X, She S, Yao S, Mok M, Zuo Z. Respiratory depression and difficult ventilation after inadvertent epidural administration of remifentanil. Anesthesia & Analgesia. 2007 Apr 1;104(4):1004.

11

Parodi G, Antoniucci D. Transient left ventricular apical ballooning syndrome after inadvertent epidural administration of potassium chloride. International journal of cardiology. 2008 Feb 20;124(1):e14-5.

12

Iqbal IM, Morris R, Hersch M. Adhesive arachnoiditis following inadvertent epidural injection of 2% chlorhexidine in 70% alcohol—partial recovery over the ensuing eight years. Anaesthesia and intensive care. 2018 Nov;46(6):572-4.

13

Lundgren AC, Bishop DG, Popov I, Moodley J, Moran NF. Intrathecal tranexamic acid during spinal anaesthesia for caesarean delivery: A lethal drug error. South African Medical Journal. 2019 Nov 1;109(11):841-4.

14

Kasaba T, Uehara K, Katsuki H, Ono Y, Takasaki M. Analysis of inadvertent epidural injection of drugs. Masui. The Japanese journal of anesthesiology. 2000 Dec 1;49(12):1391-4.

15

WIki, Unit 731. Accessed 06/06/2021, Available at en.wikipedia.org/wiki/Unit_731.

16

都帅刚, 董铁立. 地佐辛用于术后硬膜外镇痛的临床观察. 中国实用神经疾病杂志. 2014.

17

Mackenzie ER, Taylor L, Bloom BS, Hufford DJ, Johnson JC. Ethnic minority use of complementary and alternative medicine (CAM): a national probability survey of CAM utilizers. Alternative therapies in health and medicine. 2003 Jul 1;9(4):50-7.

18

胡灵群, 郑翠瑛. 脑垂体后叶素鼻腔给药治疗垂体性尿崩症 2 例. 浙江医学. 1991;6.

中文引用｜胡灵群. 再回首｜硬膜外腔里的“中药罐”. J NPLD-GHI. 2021 Jun 7;9(6):7.

英文引用｜Hu LQ. we should not inject any unproved medications in epidurals .  J NPLD-GHI. 2021 Jun 7;9(6):7.